玻尿酸沉积，和肉毒毒素弥散，同样是个中性词

Hey guys，最近遇见的求美者，都在害怕“玻尿酸沉积”这5个字，真的给我问懵逼了，不知道哪里看来的科普，说“玻尿酸沉积”以后，脸会凹凸不平，摸上去很硬，长期还会产生肉芽肿。我说你们都是哪里听来的，求美者给我翻出一堆博主……

我真的觉得现在的互联网平台，乱说的人太多了，请问玻尿酸不沉积，是要飘在你组织里吗？本来玻尿酸打在哪，就应该在哪好好待着是不是，你还不让人“沉积”了？

沉积就一定会产生肉芽肿，一定会发硬吗？这个让我想到了曾经关于肉毒毒素的“弥散”。我当时也是一样的反应，不弥散，如何浸润肌肉组织，如何起作用？不弥散，是要靠意念去发送肉毒毒素吗？

玻尿酸沉积，有它特殊的价值和意义所在，我们今天就好好来看看关于玻尿酸沉积的经典文献。

与所有器官一样，随着时间的推移，皮肤会经历自然衰老。此外，由于长期暴露在阳光下（称为光老化）和/或环境污染，皮肤会经历过早老化。在衰老过程中，会发生大量的功能、结构、细胞和分子变化。这些变化中最突出的是由于富含胶原蛋白的真皮细胞外基质（ECM）的丢失和碎裂而导致的结构完整性损伤。这种损伤在临床上通常表现为细纹、皱纹、萎缩、轮廓不规则和脆弱。在很大程度上，这种与年龄相关的结构支持损失可归因于基质金属蛋白酶的作用导致的胶原产生减少和现有胶原原纤维断裂增加的组合。驱动自然老化的有害机制与驱动光老化的机制基本相似。从本质上讲，由太阳辐射引起的慢性暴露引起的衰老与自然衰老叠加并加速了自然衰老。

注射真皮填充剂已被证明是一种有效的治疗方法，可以平滑老化的面部皮肤轮廓。目前使用的大多数真皮填充剂的主要成分是透明质酸的合成形式，透明质酸是一种天然存在的分子，存在于包括皮肤在内的许多器官的结缔组织中。透明质酸具有高的水结合能力，并起到内部润滑剂的作用。它由交替的D-葡糖醛酸和N-乙酰基-D-葡糖胺糖分子的线性链组成，它们通过交替的β-（1→4） 和β-（1→3） 糖苷键。皮肤填充剂由分子量为500000至6000000的透明质酸链组成。这些链是化学交联的（通常用丁二醇二缩水甘油醚）。交联赋予机械硬度并减少皮肤内细胞的降解。

交联透明质酸（CL-HA）通常以生理盐水中的凝胶的可注射形式提供。它被注射到真皮表层以下的面部皱纹、鼻唇沟和皱纹中，这增加了皮肤的容量，使其看起来更饱满、更光滑。注射后不久即可看到临床效果，并持续约六个月或更长时间。几种基于CL-HA的真皮填充剂在美国以Restylane等品牌销售，包括Restylane L、Silk、Refyne、Defyne、Lyft和Kysse等产品，以及Juvéderm，包括Ultra、Ultra Plus、Voluma、Vollure、Volbella等产品。衰老损害皮肤ECM并改变皮肤成纤维细胞功能人类皮肤主要由ECM组成，ECM形成了大部分真皮结缔组织。真皮ECM中最丰富的结构蛋白是I型胶原。I型胶原与其他胶原和结构蛋白结合形成原纤维，赋予皮肤力量和弹性。皮肤成纤维细胞产生I型胶原，并将胶原原纤维组织成束，形成ECM支架。成纤维细胞位于支架内，并通过细胞表面整合素受体粘附在支架上（图1）。

图1

在年轻的皮肤中，真皮成纤维细胞直接附着在完整的胶原纤维上。这种附着允许成纤维细胞通过在相对坚硬的真皮ECM上施加机械力来实现细长、拉伸的形态。这种由成纤维细胞和ECM之间施加相互机械力引起的伸长状态产生了成纤维细胞的功能表型，维持真皮ECM的稳态。不幸的是，随着我们的皮肤年龄的增长，要么随着时间的推移逐渐衰老，要么由于长期暴露在阳光下而更快衰老，胶原ECM会碎裂和变薄。胶原原纤维的断裂在很大程度上是由于蛋白酶的基质金属蛋白酶家族成员酶的切割。胶原蛋白原纤维的酶促分解削弱了成纤维细胞的结合，导致铺展和机械力降低。在这些条件下，成纤维细胞不再维持真皮ECM的稳态，而是产生更多的基质金属蛋白酶，从而进一步降解胶原原纤维，产生更少的胶原及其相关蛋白，从而进一步减少真皮质量。这种自我延续的过程最终导致胶原缺乏，这削弱了皮肤的结构完整性，以及位于受损真皮ECM内的成纤维细胞的功能下降。这些因素会导致弹性丧失、细纹、皱纹、变薄、脆弱和轮廓不规则。图2总结了上述信息。

图2

注射CL-HA恢复老年人皮肤中的成纤维细胞形态和功能显然，机械力的减少和伴随的细胞扩散的减少是导致老年人皮肤成纤维细胞表型失调的关键机制。因此，作者试图验证这样一种假设，即增强真皮内的机械支撑可以导致老化皮肤成纤维细胞形态和功能的恢复。为了验证这一假设，作者将生理盐水载体和CL-HA真皮填充剂注射到老年人的光损伤前臂或防晒臀部皮肤中。

共有53名70岁或以上的受试者被纳入研究。每个受试者在单独的相邻皮肤部位（间隔2-4厘米）接受一次生理盐水和CL-HA（各0.5毫升）的注射。使用生理盐水作为载体对照，因为CL-HA制剂是CL-HA和生理盐水的混合物。在注射后的不同时间，包括1、4、12、13或52周，从注射的皮肤部位获得全厚穿刺活检，并分析分子和细胞变化。作者观察到注射的CL-HA倾向于定位为真皮中下部的离散口袋，通常填充含有碎片状胶原原纤维的空间。与这些CL-HA囊相邻的成纤维细胞显示出细长的形态，并且对I型前胶原（成熟胶原原纤维的前体）的表达呈强阳性（图3，上图）。成纤维细胞似乎没有与填充剂直接接触。

图3

在注射CL-HA后4周，可检测到成纤维细胞内I型前胶原的表达增加。在填充剂注射后1至4周，阳性染色的成纤维细胞的数量和染色强度增加。染色的数字图像分析显示，与邻近注射盐水的皮肤相比，第四周I型胶原的表达增加了10倍以上。与I型前胶原表达增加一致，在CL-HA囊附近沉积了密集的胶原原纤维束，在注射后4周观察到（图3，下图）。这些数据表明，在注射后四周观察到的临床改善可能是由空间填充和新胶原纤维沉积的组合引起的。重要的是，在新沉积的胶原束中观察到具有细长形态的产生胶原的成纤维细胞（图3，下图）。自然老化和光老化的皮肤对注射CL-HA的反应相似。这些反应，功能和结构特征，与在年轻人皮肤中观察到的反应相似。

有趣的是，注射羟基磷灰石基真皮填充剂会引起强烈的异物反应，而注射CL-HA基填充剂则没有观察到这种反应。因此，皮肤对这两种类型的填充剂的反应是不同的。最后，作者研究了CL-HA在皮肤中的持久性及其刺激胶原蛋白生成能力的寿命。作者发现，在注射后3个月，可以很容易地观察到与CL-HA口袋相邻的细长的、产生胶原的成纤维细胞。在注射后6个月也可观察到成纤维细胞活化，尽管与注射后3个月相比，I型前胶原染色的强度降低（数据未显示）。注射后6至12个月，I型胶原的表达进一步降低（数据未显示）。重要的是，尽管有这种减少，但在注射后12个月，在残留的收缩的CL-HA囊附近观察到密集的胶原原纤维束（图4）。这一发现与成熟、完整的皮肤胶原蛋白的异常稳定性一致，其半衰期估计约为15年。

图4

基于上述数据，向老年人皮肤注射CL-HA在结构、细胞和分子水平上显著影响皮肤功能。显然，CL-HA填充剂不仅填充了空间，而且对皮肤成纤维细胞产生了深远的生物作用。这些影响可能源于真皮内施加的机械力（图5）。

越来越清楚的是，组织内的机械力和特定的细胞机械传感机制在细胞和组织功能的调节中起着关键作用。真皮成纤维细胞对机械力的反应能力是众所周知的。机械负荷刺激ECM的成纤维细胞产生，而机械负荷的减少减少了ECM的产生，同时增强了ECM的分解。参与机械传感的分子机制是当前深入研究的主题。也许，这些研究的结果可以用于提高真皮填充剂的功效。

图5

上述发现引出了几个新的重要概念，这些概念与真皮老化的分子基础和真皮填充剂对人类皮肤的影响有关。首先，真皮ECM的结构/机械完整性以及成纤维细胞与ECM的相互作用是与年龄相关的成纤维细胞功能下降的主要决定因素。这一观点与年龄相关的细胞功能下降主要由细胞自主改变驱动的观点形成了鲜明对比，可能源于氧化损伤的表观遗传学机制。其次，与年龄相关的成纤维细胞功能下降代表了对真皮ECM环境退化的可逆适应性反应。因此，老年人皮肤中的成纤维细胞保持产生大量胶原原纤维的能力，并将原纤维组织成成熟的胶原束。这一观点与成纤维细胞衰老涉及不可逆衰老的观点形成了鲜明对比，这种衰老状态阻碍了再生。第三，CL-HA注射对人类皮肤外观的临床影响可能是空间填充和真皮成纤维细胞活化到更年轻的功能状态的结合。鉴于胶原纤维的半衰期很长，单次注射CL-HA可能会产生胶原纤维的长期积累。通过重复注射，胶原的这种积累可以进一步增强，使得连续的治疗可以通过减少填充剂的量来实现所需的功效。

参考文献

1. Cui Y, Wang F, Voorhees JJ, Fisher GJ. Rejuvenation of Aged Human Skin by Injection of Cross-linked Hyaluronic Acid. Plast Reconstr Surg. 2021 Jan 1;147(1S-2):43S-49S. doi: 10.1097/PRS.0000000000007620. PMID: 33347074.