BTK选择性不可逆抑制剂的发现之旅

一、起源篇

• X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)——最经典基因免疫缺陷

1952年奥格登·布鲁顿博士在一篇具有里程碑意义论文中报道了一个免疫缺陷的男孩，极易发生感染。这篇报道独特之处在于，他阐述了疾病潜在的机制，感染可能是患者丙种球蛋白水平低导致，给患者皮下注射丙种球蛋白，感染发生次数减少。但随后几十年里布鲁顿放弃了这个方向的研究路线，直到过去的几十年才恢复。

在首次报告20年后，发现XLA患者是缺乏产生抗体细胞导致的免疫表型，丙种球蛋白血症中XLA最常见，这种类型也叫Bruton综合症。这种疾病的表现就是前B细胞未进展为B细胞，导致接下来所有必要的活化信号传导缺失，导致体液免疫反应缺乏。患者因此缺乏成熟淋巴细胞，浆细胞并且淋巴器官缩小¹ 。

奥格登·布鲁顿博士(坐)，布鲁顿先生妻子凯瑟琳女士（右），CIE Smith（中），杰夫瑞·托马斯博士（左）（1993年1月摄）

二、成长篇

• BTK抑制剂的发展形成

据报道，1999年合成了首个BTK抑制剂LFM-A13。这个药物在合成阶段有大量的研究。遗憾的是，随后LFM-A13并未开展临床研究，BTK抑制剂研发就此停止了吗？并非如此，在了解BTK抑制作用的机理下，美国塞莱拉基因公司药物化学教研室学者继续展开研究，最终合成了compound 4，并用2种方法证实了这类药物与BTK结合的不可逆性，PCI-32765或 ibrutinib就此诞生²。

BTK同源模建 

compound 1设想结合模式

 不可逆BTK酶抑制剂4的合成路线

a) polymer-bound TPP, DIAD, THF; b) HCl/dioxane; then acryloyl chloride, TEA. 

三、生长篇

• BTK抑制剂体外与动物研究

2010年Honigsberg等研究显示，在治疗白血病和自身免疫疾病中疗效显著，PCI-32765在狗自发B细胞非霍奇金淋巴瘤治疗获得客观临床反应。进而在胶原诱导性关节炎大鼠中，口服PCI-32765降低自身循环抗体水平，完全抑制疾病，也在狼疮肾大鼠模型中有效抑制自身抗体产生。白血病患者细胞体外试验同样有效。结果提示PCI-32765与BTK活化位点不可逆结合，可获得满意疗效³。

四、硕果篇

• BTK抑制剂的临床应用

2013年《J Clin Oncol》杂志公布了一项令人激动人心的结果，56例RR B细胞淋巴瘤或CLL患者接受口服ibrutinib升阶梯治疗，ibrutinib与BTK的cys481不可逆结合至少24h。患者OR率为60%，CR为16%⁴。因此，2013年开始获得FDA加速审批：2013.11 MCL，2014.7 CLL，2015.1 WM,同时欧洲药物机构也批准了这些B细胞恶性肿瘤的药物治疗。检索pubmed数据库，2013年约有28项ibrutinib研究；至2016年7月已有629个，在3年时间迅猛增长20倍。

从最早X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)描述、BTK基因克隆和BTK抑制剂临床应用的发生发展时间线

1.CIESmith,et al.Oncogene (2016), 1–9

2.Pan Zet al. ChemMedChem. 2007 Jan;2(1)58-61

3.HonigbergLA,et al.Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jul 20;107(29):13075-80.

4.Advani,RH,etal.J Clin Oncol 31:88-94.

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