武汉大学袁荃教授/杨雁冰研究员《JACS》: 适体抑制剂可调控细胞信号转导以抑制癌症转移
2023-12-27 BioMed科技 BioMed科技 发表于上海
在本研究中,武汉大学袁荃教授和杨雁冰研究员等人提出了一种用CKAP4特异性适体调节细胞信号转导的策略,以抑制肿瘤转移。
细胞骨架相关蛋白4(CKAP4)是一种棕榈酰化的II型跨膜蛋白,可以将粗糙内质网(ER)锚定在微管上以维持内质网的结构。近年来,关于CKAP4在内质网外的各种致癌作用,包括细胞表面甚至细胞核中的CKAP4,已经积累了大量的研究证据。研究显示,CKAP4通过调节整合素介导的粘附和参与细胞内信号通路,在肿瘤进展和迁移中发挥重要作用。CKAP4通过与β1整合素的相互作用控制α5β1整合素运输,从而进一步调节肿瘤细胞与纤连蛋白的粘附,增强肿瘤细胞的转移潜能。此外,CKAP4也作为Dickkopf1(DKK1)的受体,通过激活癌症中的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)途径来促进细胞迁移和增殖。考虑到CKAP4在促进肿瘤迁移中的多重作用,CKAP4被认为是肿瘤发生和恶化的潘多拉盒子。因此,靶向阻断CKAP4在抑制癌症细胞迁移和侵袭方面前景。
在本研究中,武汉大学袁荃教授和杨雁冰研究员等人提出了一种用CKAP4特异性适体调节细胞信号转导的策略,以抑制肿瘤转移。研究所设计的适体可以特异性结合细胞膜和细胞质中的CKAP4,阻断α5β1整合素的内化和循环,破坏纤连蛋白依赖性细胞粘附和减弱细胞牵引力。此外,适体能够阻碍CKAP4和DKK1之间的相互作用,从而进一步阻断PI3K/ AKT信号通路,从而减少AKT磷酸化并抑制细胞迁移中肌动蛋白细胞骨架的重组。最终,所设计的适体在抑制癌症细胞粘附和阻断PI3K信号通路方面的协同作用能够有效抑制肿瘤细胞转移。因此,作者认为该类适体具有特异性靶向调节细胞信号的能力,为癌症的治疗铺平了道路,并进一步为抑制肿瘤转移提供了指导思想。相关工作以“Regulation of Cellular Signaling with an Aptamer Inhibitor to Impede Cancer Metastasis”为题发表在JACS。
【文章要点】
适体,也被称为化学抗体,由于其高结合特异性、强结合亲和力、低免疫原性、可重复制造和深层组织渗透,在癌症诊断和治疗中显示出巨大潜力。适体已被探索为调节信号通路的治疗分子,以对抗包括癌症和心血管疾病在内的多种疾病。先前的研究报道,适体可以通过干扰配体-受体相互作用来阻断靶向蛋白的功能,从而实现肿瘤治疗。因此,基于适体抑制配体依赖性受体激活的功能机制,靶向CKAP4的适体有望通过特异性阻断CKAP4功能用于癌症治疗。因此,作者设计并研究了spl3c(一种具有发夹结构的适体,可特异性靶向CKAP4)对CKAP4功能的影响(图1)。
图1 Spl3c适体结合CKAP4
这种化学设计的适体可以与细胞表面的CKAP4结合,并阻断CKAP4与整合素的结合,从而减缓整合素的内吞和循环。整合素代谢的功能障碍最终削弱了细胞粘附和迁移的驱动力。此外,适体还通过抑制DKK1与CKAP4的结合来下调PI3K/AKT信号通路。PI3K/AKT信号通路的破坏影响肌动蛋白细胞骨架的重组,从而进一步阻碍肿瘤细胞的迁移(图2)。这项工作为阐明化学合成适体的生物学功能和设计高效的适体基药物提供了重要的指导。
图2 CKAP4靶向适体抑制肿瘤转移示意图
原文链接:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09091
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