儿科复杂遗传代谢结果解读策略
2016-06-23 广州市妇女儿童医疗中心 儿科蜡笔小新 医学界儿科频道
“‘精准医学’赋予了我们一个实现全新医学突破的伟大机会……随着各种新技术的革新和基因组学的发展，医学迎来了“精准医学”时代，同时也给医生带来机遇和挑战。但是，由于新技术的革新而对新技术的知识和理解相对滞后，很多医生并不能很好的利用这些技术以及很好地对检测结果进行解读，很难对复杂的遗传代谢结果进行有效解读。而这种“忽悠”，可能直接导致误诊误治，产生医疗纠纷，甚至直接导致患者死亡。让我们来看一个病
“‘精准医学’赋予了我们一个实现全新医学突破的伟大机会……
随着各种新技术的革新和基因组学的发展，医学迎来了“精准医学”时代，同时也给医生带来机遇和挑战。但是，由于新技术的革新而对新技术的知识和理解相对滞后，很多医生并不能很好的利用这些技术以及很好地对检测结果进行解读，很难对复杂的遗传代谢结果进行有效解读。而这种“忽悠”，可能直接导致误诊误治，产生医疗纠纷，甚至直接导致患者死亡。让我们来看一个病例：
简要病史回顾：
患儿，女，15岁，以“反复活动后心悸、下肢乏力3年，加重1周”为主诉于当地医院住院。患儿3年前开始出现心悸、气促、双下肢乏力，活动后加重，休息能缓解，夜间能平卧入睡。ALT，AST，LDH明显升高，ECG提示窦速、心肌损害。前后疑诊“心肌炎”、“重症肌无力”、“甲亢”……1个月前诉进步、手足无力，右手明显。1周前腹泻后心悸、气促较前加重，活动不耐受，四肢无力。发病后无明显智力倒退。入院后查ALT，AST，LDH，LAC均明显升高，免疫检查：抗核抗体等阴性，RO52弱阳性，余无异常，补体C3、C4降低，未找到狼疮细胞，CRP升高。铜蓝蛋白：9.5 mg/dl（参考值16-45），24小时尿铜未做。CT提示肝大，重度脂肪肝。疑诊肝豆状核变性。
予营养心肌等对症支持治疗下，肌无力进行性加重，出现低血糖症状，肺部感染，甚至出现全身无力，吞咽无力，进行性肝大，皮肤黄染，呼吸困难……经多个科室会诊后考虑先天性代谢病，予以完善血尿筛查。外送第三方医学检验酰基肉碱分析：游离肉碱（6.78mM）及多种酰基肉碱降低；尿有机酸分析：戊二酸、己二酸、辛二酸及4羟基苯乳酸增高。结合酰基肉碱分析结果，提示：原发性肉碱缺乏症。
在“山重水复疑无路”的时候，第三方医学检验的提示让医生“柳暗花明又一村”，仿佛抓住救命的稻草。对，没错，医生对第三方医学检验的结果深信不疑，并开始着手治疗。然而，加用左卡尼汀（左旋肉碱）后，肌无力、肝功能损害进行性加重。于是，加大左卡尼汀用量，完善原发性肉碱缺乏症相关基因检测。患儿病情仍然持续加重。由于本病罕见，医生查阅文献后发现原发性肉碱缺乏死亡率很高，治疗非常棘手，对患儿病情的恶化并没有觉得意外，也没有对检验结果产生怀疑。但是家属一再要求下，仍继续抢救和进一步治疗。不久，基因结果回报，不支持原发性肉碱缺乏。
当诊治陷入困境之时，也为了给患儿一个交代（死马当活马医），当地医院请了广州某医院遗传代谢专家（L主任）会诊。L主任在简单了解病史后，飞赴当地会诊，发现第三方医学检验对串联质谱结果的解读不够准确。据酰基肉碱和尿有机酸分析，患儿明显是一个戊二酸血症II型（又称多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，MADD），而第三方医学检验却只关注到肉碱的水平。事实上，原发性肉碱缺乏时，游离肉碱是很低的，而且游离肉碱缺乏的情况下其他肉碱水平的参考意义下降，需要补充肉碱后复查。况且，尿有机酸明显提示是一个有机酸尿病，而第三方医学检验却误判为原发性肉碱缺乏。另外，提一句，戊二酸血症II型是可治疗的遗传性疾病，在早期给予大剂量的核黄素（维生素B2），完全可以逆转病情，取得非常良好的预后。本例患儿在给予治疗后，病情很快好转。随后ETFDH基因测序证实为MADD。
原发性肉碱缺乏和MADD是罕见的遗传病，对非遗传专科的儿科医生来说太难，但本文重点不在讨论这两个疾病的鉴别诊断等。我们关心的是，在越来越多医学技术影响医疗决策的时候，怎样才能最低限度的避免误诊误治，怎样才能从第三方医学检验结果中看清真相。
随着，串联质谱、酶学检测、二代测序等技术的飞速发展，各种第三方医学检验公司如雨后春笋的出现，各检测公司及技术员水平参差不齐，对结果的解读的准确性和可靠性也大相庭径。经常出现各种代谢或基因检查与临床完全不符合的情况，需要擦亮眼睛去看清真相。但是，要每个医生都充分理解这些技术和检验结果显然又不切合实际。绝大部分医院又无法开展上述项目，只能依赖第三方医学检验。那么，临床医生要了解哪些知识？要如何解读这些检验结果？要如何在对第三方医学检验的信任与不信任中取得平衡呢？
做一个不恰当但是很形象的比喻，会开车的人未见得就懂得汽车的构造和发动机的原理（又不是修车师傅），但是他至少知道哪个按钮是做什么用的，按下去会有什么效果。也就是说，你可以不懂这些新兴医学技术的原理，甚至不需要会解读，但是你需要知道在遇到问题的时候应该如何参考相关文献、书籍、数据库（文后有干货）亦或者请教哪些专家的协助。
在中国当医生，你就必须像一个全能的机器人一样，三头六臂的，什么都要懂一点，儿科医生更是如此。由于大多数医院儿科没有很细的分科，消化科医生主要懂消化方面的知识就行，但是儿科医生要同时懂消化、呼吸、泌尿、免疫、遗传……尽管如此，你还是得在遇到问题的时候静下心来学习，做为儿科医生不学习就会被淘汰，你知识的丰富和诊疗技术的提高，可能的规避医疗风险的一道壁垒，可能是一个生命的救命稻草！
其实，不只是我们面临这样的困境，国外的医生也面临相同的困境，那么他们是怎么解决的呢？以美国为例，他们建立很严谨有序的分诊和会诊制度，遇到复杂病例可以多科会诊。你可能会说，我们也是有多个科室会诊的制度。但是我们实施起来却效果差得很远，原因在于畸形的医疗制度导致各种医疗资源都汇集到大城市大医院，小城市和小医院的医疗资源严重挤压，设备不足和人才短缺导致差距越来越宽。
医学在各种技术革新的发展下突飞猛进，如果你还在犹豫和裹足不前，恐怕连你自己那一亩三分田也要守不住了。世界上，没有谁是靠得住的，只有你自己是靠得住的。别幻想防忽悠有啥捷径了，武装自己才是最重要的（附各种数据库资料链接，赶紧收藏吧，供需要的时候查询，网上可搜索到各种数据库的使用方法）。
基因相关数据库：NCBI 和Ensembl基因相关数据库, OMIM和HGMD突变数据库, DECIPHER(染色体结构)，***基因组数据库
遗传代谢病查询网站：http://www.orpha.net/https://rarediseases.org/http://ghr.nlm.nih.gov/ （详细介绍各种遗传代谢病及其生化改变）
参考书籍：
《临床遗传代谢病》主编：顾学范；
《Pediatric Endocrinology and Inborn Errors of Metabolism》 Kyriakie Sarafoglou, MD
《代谢性疾病实验室诊断指南》（中文版）N.布劳【荷兰】（可以帮助解读大部分代谢性疾病的实验结果）
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关注值得学习。赞！待探究。
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好病例，最近也诊断了一例戌二酸血症的患儿。
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讲的很全面，学习了
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