Autophagy:徐州医科大学王午阳团队发现,靶向溶酶体离子通道可治疗胰腺癌

2021-04-26 haibei MedSci原创

在最近的研究中,研究人员表明,通过增加MCOLN1通道的表达或使用MCOLN1激动剂ML-SA5或MK6-83来激活MCOLN1,可以扰乱自噬体和溶酶体之间的融合,以阻止细胞自噬流的进行。

自噬是一种进化上保守的降解过程,有助于清除不需要的蛋白质和受损的细胞器,并为细胞的生存提供必要的营养,特别是在各种压力条件下。已有的研究显示,为了保证癌细胞生长对营养物质的高需求,细胞自噬有所提升。

最近,研究人员发现,MCOLN1/TRPML1是胰腺癌乳腺癌胃癌、恶性黑色素瘤和胶质瘤等癌症中致癌性自噬的药物目标。MCOLN1/TRPML1是一种特异性定位于溶酶体的非选择性阳离子通道,在调节包括内吞、外吞、溶酶体适应和自噬等多种细胞过程中起着关键作用。迄今为止,MCOLN1的既定功能归因于它能够调节钙离子从溶酶体的释放,钙离子是一种重要的第二信使,有利于囊泡融合/分裂。

在最近的研究中,研究人员表明,通过增加MCOLN1通道的表达或使用MCOLN1激动剂ML-SA5或MK6-83来激活MCOLN1,可以扰乱自噬体和溶酶体之间的融合,以阻止细胞自噬流的进行。此外,研究人员还证明了MCOLN1通过介导锌从溶酶体的释放来调节自噬。最后,研究人员发现来自MCOLN1的锌流入阻断了自噬小体中STX17(syntaxin 17)和溶酶体中VAMP8的相互作用,从而破坏了由这两个SNARE蛋白决定的融合过程。

MCOLN1的激活能特异性地调节自噬

在此基础上,研究人员证明了源自细胞外液的锌流入可以通过与溶酶体锌相同的机制阻止自噬,证实了锌作为膜贩运参与者的基本功能。并且,用激动剂ML-SA5或MK6-83激活MCOLN1,可以通过唤起自噬停滞和随后的凋亡反应及细胞周期停滞,引发一些癌细胞的死亡,而对正常细胞几乎没有影响。

与体外结果一致的是,在Patu 8988 t异种移植小鼠中施用ML-SA5能有效抑制肿瘤的生长并提高生存率。

总之,这些结果表明,溶酶体阳离子通道MCOLN1通过介导锌流入细胞质,来精细地控制癌症中的致癌自噬。

 

原始出处:

Jiansong Qi et al. MCOLN1/TRPML1 finely controls oncogenic autophagy in cancer by mediating zinc influx. Autophagy (2021). 

 

 

作者:haibei

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (3)
#插入话题
  1. 2021-04-27 81252974

    学习了

    0

  2. 2021-04-26 ms1848368720941589

    学习了

    0

  3. 2021-04-26 神盾医疗局局长Jack

    这些结果表明,溶酶体阳离子通道MCOLN1通过介导锌流入细胞质,来精细地控制癌症中的致癌自噬。

    0

相关资讯

Nat Commun:CD318、TSPAN8和CD66c为胰腺癌CAR-T细胞疗法的候选靶标

胰腺癌是西方国家中癌症相关死亡的第四大主要原因。

Eur Radiol:弹性成像来鉴别胰腺癌与自身免疫性胰腺炎!

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度致死性的恶性肿瘤,在所有实性恶性肿瘤中5年死亡率最高。自身免疫性胰腺炎(AIP)是一种自身免疫介导的侵袭胰腺的炎症性疾病。

Pancreatology:胰腺供体年龄对胰腺移植后结局的临床影响

胰腺移植是指将同种异体的胰岛移植到胰岛素缺乏型糖尿病患者体内来恢复其胰岛素、胰高血糖素和其他胰岛分泌的激素水平,这一治疗常见于1型糖尿病患者中。

Gut:已有影像学方法仍不能有效及时筛检胰腺癌!

评估了对遗传易感高危人群进行胰腺癌监测的长期收益

Eur Radiol:胰腺癌术后出现肌肉减少症患者请注意,可能与不良预后有关!

胰腺癌是全世界的第七大癌症死亡的主要原因,由于其确诊时通常为晚期且恶性程度较高,患者预后极差。迄今为止,手术是胰腺癌的唯一治疗方法。

Radiotherapy and Oncology:DNA修复和活性氧水平对胰腺癌放射线抵抗的影响

反复暴露于辐射下会增加参与细胞生存力的基因的表达,从而导致放射抗性。增加的DNA修复能力和降低的氧化应激可能会导致抗辐射表型,降低ROS水平和改善DNA修复机制可能有助于解决RR细胞获得性放射抵抗。