银屑病的新局部疗法

     银屑病是一种慢性免疫介导的皮肤病，严重影响患者的生活质量。轻到中度的疾病通常需要长期的局部治疗，但长期使用激素和维生素D类似物会造成许多不良反应。随着对银屑病发病机制的进一步研究，不断涌现新的分子机制，进而发现许多新的局部用药，旨在满足这些临床治疗需求。

目前常用的局部治疗方法

（一）激素和维生素D类似物

激素和维生素D类似物仍是轻中度银屑病患者的主要局部治疗用药，联合用药比单药治疗更加有效。局部使用激素通过下调致炎细胞因子的编码基因发挥抗炎、抗增殖和局部血管收缩的治疗作用。银屑病作为一种慢性疾病通常需要长期维持治疗以避免复发。局部萎缩，毛细血管扩张等副作用限制了局部的长期用药，特别是在敏感、薄弱的区域，如面部。维生素D类似物(钙泊三醇和他卡西醇)抑制细胞的增殖，促进角质细胞分化。它们还通过抑制促炎T细胞因子的产生来调节体液和细胞免疫系统。然而，单药治疗的疗效有限，皮肤刺激是导致停药的常见副作用。当联合使用时，激素可以抵消维生素D类似物的刺激作用，而维生素D类似物可以缓解皮肤萎缩。

（二）他扎罗汀

他扎罗汀是一种外用维甲酸，可作为角质的溶解剂，抑制角质形成细胞的增殖和异常分化，但其使用过程中也存在瘙痒和灼热等局部刺激性症状，但与强效激素联合使用时治疗更有效且可以更好的耐受性。使用更低剂量的复方制剂可以提高疗效，几乎没有副作用，可以长期使用。卤倍他索丙酸酯有助于缓解他扎罗汀的刺激性作用，而他扎罗汀则能逆转强效激素的皮肤萎缩副作用。

（三）局部钙调磷酸酶抑制剂

局部钙调磷酸酶抑制剂如吡美莫司和他克莫司用于治疗面部、生殖器和三叉神经元型的银屑病。通过抑制IL-2和干扰素-γ的合成来阻断T细胞的激活。考虑到局部长期使用激素治疗的副作用，局部钙调磷酸酶抑制剂的维持治疗十分有效。

但局部治疗银屑病的依从率很低，表明迫切需要替代疗法。依从性差的主要原因包括疗效差、美容效果不理想、治疗耗时以及医患关系差等。因此，轻中度银屑病的局部治疗需要足够长期、安全、有效的治疗手段，以提高患者的依从性。针对治疗新靶点的局部治疗正在逐渐涌现。

芳香烃受体(AHR)抑制剂

芳香烃受体(AHR)是角质形成细胞表达的一种配体依赖性转录因子，在银屑病患者中表达增加。芳香烃受体信号可以调节Th17和Th22淋巴细胞的终末分化。芳香烃受体的配体包括内源性分子如血红素和花生四烯酸代谢物、饮食及环境颗粒物。

（一）外用Tapinarof乳膏

2012年，临床试验开始探索AHR调节剂，Tapinarof可以使皮肤细胞分化正常化，改善皮肤屏障。相关临床研究显示，使用1%Tapinarof乳膏的患者治疗有效率高于0.5%组，但每天两次涂抹效果略优于每日一次，因此可以简化治疗方案，并提高依从性。Tapinarof乳膏的耐受性相对较好。毛囊炎和接触性皮炎是最常见的副作用。

（二）外用苯维莫德

1% 苯维莫德与Tapinarof具有相同的治疗原理，它需要每天使用两次。据报道，近50%的苯维莫德组出现不良反应，最常见的是瘙痒(21.2%)、接触性皮炎和毛囊炎。

磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂

磷酸二酯酶4(PDE-4)的过度表达也与银屑病的发病有关。这种酶在免疫细胞中高表达，负责环磷酸腺苷(cAMP)的水解，cAMP是几种信号转导机制中关键的第二信使。cAMP最重要的作用之一是激活蛋白激酶A，蛋白激酶A通过磷酸化cAMP反应元件结合蛋白和激活转录因子来刺激抗炎细胞因子的合成。同时，蛋白激酶A抑制促炎症细胞因子合成的转录因子。

研究表明，PDE-4在银屑病皮肤中活性较高。PDE-4的抑制增加了cAMP水平，导致参与银屑病病理生理的免疫调节剂如肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、白细胞介素-17和白细胞介素-23下调。事实上，口服PDE-4抑制剂阿普斯特片已经用于治疗中重度银屑病。

（一）外用罗氟司特

罗氟司特可以使银屑病皮肤浸润的厚度显著减少，治疗效果与使用剂量有关。治疗效果优于钙泊三醇，但不如激素。罗氟司特乳膏涂抹部位不良反应发生率低，耐受性好。在安全性方面，报道最多的副作用是高血压、头痛、腹泻和鼻咽炎。

（二）外用克立硼罗

克立硼罗是一种外用PDE-4抑制剂，批准用于特应性皮炎。对于银屑病的红斑、红斑增厚/硬化和结痂均有明显改善。目前没有不良皮肤反应的报告。尽管在小样本研究中取得了很好的结果，但关于其在银屑病中的应用仍需进一步研究。

Janus激酶/信号转导与转录激活子(JAK-STAT)抑制剂

Janus激酶/信号转导与转录激活子(JAK-STAT)是参与细胞因子受体信号传导的胞浆蛋白酪氨酸激酶的一个亚类。细胞因子与细胞受体结合，导致JAK磷酸化，进而激活信号转导和转录激活子(STAT)蛋白。临床前研究已经确定了几种参与银屑病发病机制的细胞因子，它们通过JAK/STAT通路发出信号。选择性抑制JAK可以减少角质形成细胞的增殖和炎症，是一种有前景的治疗手段。

（一）外用鲁索替尼

鲁索替尼可以选择性抑制JAK1和JAK2，阻断多种促炎细胞因子的信号转导。小鼠实验中证明外用鲁索替尼可以减少淋巴细胞浸润、角质形成细胞增殖和棘皮病。1%和1.5%的鲁索替尼乳膏可以改善皮损厚度、红斑和鳞屑，缩小皮损面积，皮损严重程度得分降低了50%以上。全身吸收低且安全，副作用主要包括涂抹部位的刺痛和瘙痒，但都是轻微的。目前还缺少关于该药治疗银屑病的进一步研究。

（二）外用托法替尼

托法替尼选择性地抑制JAK1和JAK3，用于治疗银屑病和银屑病性关节炎。但口服该药物的安全性和有效性不稳定。为了克服这一障碍，目前使用托法替尼进行局部治疗。主要的临床副作用是瘙痒。但由于疗效不稳定，目前不推荐使用该药物治疗银屑病。

局部治疗的其他靶点

（一）白细胞介素-2(IL-2)抑制作用

IL-2通过诱导的T细胞激酶辅助调节T细胞的激活和增殖。BMS-509744是一种结合并抑制IL-2诱导的T细胞激酶小分子。在小鼠模型中局部应用BMS-509744可以观察到病变厚度减少，组织学上表现为炎症细胞浸润减少和Th17相关细胞因子(IL-17A、IL-17F和IL-22)信使RNA水平降低。因此被认为是一种有前景的银屑病治疗方法。

（二）RNA调制

MicroRNAs是已知的调节基因表达的非编码RNA短序列。监督角质形成细胞和T细胞的增殖和分化。局部给药可以通过不同的载体发挥作用。其中发现MicroRNA-210在银屑病皮损和CD4+T细胞中高表达，可以改善银屑病小鼠的红斑、鳞屑、棘皮病和炎性浸润，但还需要进一步研究。

7.总结：牛皮癣发病机制的突破性研究使得新的治疗靶点得以发现，治疗前景良好的局部使用药物正在涌现。需要更多的前瞻性研究来评估这些新药物的长期耐受性和安全性，并评估它们各自的优势和适用性。未来的研究应该集中在这些新兴的药物和目前常用药物之间疗效的比较，以确定它们在治疗轻到中度银屑病中的作用。

参考文献：Lé AM,  Torres T,New Topical Therapies for Psoriasis.Am J Clin Dermatol 2021 Oct 27