NEJM：新型HER2-ADC Enhertu打破HER2低表达的乳腺癌治疗困境（DESTINY-Breast04）

北京时间2022年6月6日，2022年美国临床肿瘤学（ASCO）年会迎来最激动人心的全体大会报告。美国纪念斯隆凯特癌症中心Shanu Modi教授报告了DESTINY-Breast04的研究结果，显示新一代ADC类药物曲妥珠单抗-deruxtecan（商品名：Enhertu, 又名DS-8201，T-DXd）显著改善HER2低表达乳腺癌患者的无进展生存期与总生存期。

人表皮生长因子受体-2（HER2）自上世纪80年代被发现后，在乳腺癌领域备受关注。HER2不仅是乳腺癌患者的独立预后指标，也是靶向治疗药物的重要靶点。四十年间，抗 HER2 治疗领域新药层出不穷，尤其是曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，从大分子单抗类药物，到小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），再到抗体偶联的细胞毒类药物（ADC），如T-DM1，HER2 阳性患者的预后得到不断改善。

然而 HER2 阳性乳腺癌仅占所有乳腺癌的20%左右，而约60%的乳腺癌呈现HER2低表达状态，即免疫组化（IHC）1+，或IHC 2+且原位杂交（ISH）HER2无扩增。这些HER2低表达的晚期乳腺癌构成了一个新的亟待改善预后的异质性群体，其中又包括了激素受体（HR）阳性和HR阴性乳腺癌，两者在预后和全身治疗策略等方面存在显著差异。

对于 HR 阳性 HER2低表达晚期乳腺癌，目前 CDK4/6抑制剂联合芳香化酶（AI）或氟维司群是首选解救治疗方案。尽管以 CDK4/6为基础的解救治疗可获得中位2年左右的无进展生存时间（PFS），然而再次进展后的 PFS（PFS2） 仅为4个月左右。对于HR阴性HER2低表达晚期乳腺癌（三阴乳腺癌），如果没有gBRCA 突变或PD-L1表达，化疗是唯一的解救治疗方式，几乎没有靶向治疗的机会。尽管传统的抗HER2药物未能显示出在HER2低表达乳腺癌中的治疗效果，研究人员仍期望新型ADC药物以其独特的药物结构和作用机制在HER2低表达乳腺癌中发挥作用。

抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）是一种新型疗法。ADC由抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成 ，其一端是一种特异性识别癌细胞的抗体，另一端连接细胞毒性化疗药物，依靠抗体可以把化疗药物精准送至癌细胞内，因此ADC兼具小分子药物强大的杀伤力和单抗高度的靶向性，疗效好、副作用更小，是近年来抗癌药物研发的热门领域。 见：阿斯利康和第一三共制药的Enhertu在美国获批用于早期治疗乳腺癌

DS-8201是一个新型的ADC药物，由人源化抗HER2抗体+伊立替康类化疗药物的偶联药物组成。可裂解的连接子在血液循环中结构稳定，药物脱落率低，从而降低毒副反应，且DS-8201具有高效的“旁观者效应”。DS-8201目前在乳腺癌、胃癌、结直肠癌中进行了若干研究，显示出良好的抗肿瘤活性。DS8201-A-J101是一项探索DS-8201治疗晚期实体肿瘤患者的1期研究。本研究纳入了44例晚期HER2阳性胃癌或胃食管交界癌患者，其中19例（43.2%；95% CI，28.3%~59.0%）对DS-8201有明确的客观反应。

2022年6月5日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表DESTINY-Breast04 研究结果。DESTINY-Breast04研究是一项全球、随机、开放标签3期临床试验，评估曲妥珠单抗-deruxtecan与医生选择的治疗方案（TPC）相比，在 HER2低表达、既往接受过解救治疗（HR阳性患者要求接受过内分泌解救治疗）的不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。患者2:1随机分组，分别接受曲妥珠单抗-deruxtecan或TPC（卡培他滨、艾立布林、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）。根据HER2低表达状态（IHC 1+ vs. IHC 2+且ISH阴性）、既往转移性疾病化疗线数、HR状态（阳性vs. 阴性）以及HR阳性既往是否使用CDK4/6抑制剂进行随机分层。

  图1. 患者入组

研究中PFS和治疗应答通过独立盲态评审委员会进行评估。主要研究终点为HR阳性患者的PFS。关键次要研究终点包括所有患者的PFS、HR阳性患者的总生存期（OS）和所有患者的OS。其他次要研究终点包括研究者评估的PFS、客观缓解（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及HR阴性患者的疗效。

自2018年12月27日至2021年12月31日，共373名患者被随机分配到曲妥珠单抗-deruxtecan组，其中HR阳性331例（88.7%），184名患者被分配到TPC组，其中HR阳性163例（88.6%）。两组人群中位既往解救线数均为3线。值得注意的是，研究入组了约40%的亚洲人群。

结果显示，研究达到了主要研究终点和关键次要研究终点。与医生选择的化疗相比，曲妥珠单抗-deruxtecan在解救治疗后的HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出了更优的PFS。在HR阳性队列中，曲妥珠单抗-deruxtecan组中位PFS为10.1个月，TPC组中位PFS为5.4个月（HR，0.51；P<0.001），总生存期（OS）分别为23.9个月和17.5个月（HR，0.64；P=0.003），ORR分别为52.6%和16.3%。HR阳性患者中约70%接受过CD4/6抑制剂治疗。既往接受或未接受过CDK4/6抑制剂解救治疗的患者中，曲妥珠单抗-deruxtecan组中位PFS分别为10.0个月和11.7个月。

图2. 激素受体阳性队列和所有患者PFS和OS的Kaplan-Meier分析

在整体人群中，曲妥珠单抗-deruxtecan组中位PFS为9.9个月，TPC组为5.1个月（HR，0.50；P<0.001），两组OS分别为23.4个月和16.8个月（HR，0.64；P=0.001），ORR分别为52.3%和16.3%。HR阴性队列的中位PFS在曲妥珠单抗-deruxtecan组和TPC组分别为8.5个月（95% CI，4.3~11.7）和2.9个月（HR，0.46；95% CI，0.24~0.89），OS分别为18.2个月和8.3个月（HR，0.48；95% CI，0.24~0.95），ORR分别为50%和16.7%。

图3. 激素受体阴性队列患者PFS和OS的Kaplan-Meier分析

安全性方面，曲妥珠单抗-deruxtecan组和TPC组中位治疗时间分别为8.2个月和3.5个月，发生3级或以上不良事件的比例分别为52.6%和67.4%。曲妥珠单抗-deruxtecan组最常见的药物相关不良事件包括恶心（73.0%）、疲劳（47.7%）和脱发（37.7%），其中45例（12.1%）发生药物相关性间质性肺病或肺炎，死亡3例（0.8%）。TPC组最常见的不良事件为中性粒细胞减少（13.7%）、贫血（8.1%）和疲劳（7.5%），无药物相关死亡事件发生。

该研究证实了HER2低表达转移性乳腺癌患者中曲妥珠单抗-deruxtecan疗效优于化疗，疾病进展风险降低了约50%，死亡风险降低了36%。在前ADC时代，抗HER2治疗从未在HER2阳性患者之外获得生存获益。ADC类药物凭借其可裂解连接子、高药抗比和旁观者效应，在HER2低至高表达乳腺癌中均显示出良好的抗肿瘤活性。

HER2低表达乳腺癌是一个异质性群体概念，其中包含了HR阳性和HR阴性亚型患者，二者在辅助治疗和解救治疗阶段均有不同的治疗策略，而DESTINY-Breast04结果显示曲妥珠单抗-deruxtecan的疗效获益与患者HR状态无关，HR阳性或阴性亚群患者均可从曲妥珠单抗-deruxtecan中获得显著生存获益，且既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR阳性患者PFS也相似。

对于HR阴性HER2低表达（三阴性）晚期乳腺癌，由于其预后差、治疗手段单一，始终是新药新疗法的必争之地。ASCENT研究中以Trop2为靶点的ADC类药物sacituzumab govitecan（SG）在三阴晚期乳腺癌中的疗效初见端倪。尽管DESTINY-Breast04研究中HR阴性患者数量较少（11.3%），但代表了整体乳腺癌中HR阴性患者的比例。两种ADC药物作用靶点不同，目标人群也不尽相同，目前缺乏二者疗效的直接比较数据，但都为这类预后不良的亚群患者提供了靶向治疗选择。

在安全性方面，间质性肺疾病或肺炎仍然是曲妥珠单抗-deruxtecan重要的不良反应，报告多为轻、中度，总体发生率与既往研究基本一致。

该研究仍采用传统的HER2判读方法界定出曲妥珠单抗-deruxtecan的获益人群，或许HER2判读方法还有优化空间。该研究细化人群分析是否有助于更新HER2判断标准，以确定曲妥珠单抗-deruxtecan获益的最低HER2表达阈值，扩大曲妥珠单抗-deruxtecan或其他抗HER2治疗的获益人群？回答这一问题将对未来抗HER2治疗患者产生影响。

据美国专业媒体报道，Shanu Modi教授在ASCO新闻发布会上表示：“DESTINY-Breast04的研究证实HER2低表达转移性乳腺癌是可以靶向治疗的患者群体，曲妥珠单抗-deruxtecan是此类患者的新治疗标准”。ASCO会议讨论专家、埃默里大学Winship癌症中心Jane Lowe Meisel教授指出：“这项研究结果毫无疑问将改变我们的临床实践，该药物将使传统上治疗十分困难的全新患者群体获益。该项试验将从根本上改变我们对HER2状态的认知以及对转移性乳腺癌的分类。”

关于乳腺癌和HER2表达

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。 2020 年诊断出超过 200 万例乳腺癌，导致全球近 685,000 人死亡。 

HER2 是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌在内的多种肿瘤表面表达，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一。 HER2 表达目前被定义为阳性 或阴性，并由测量癌细胞中 HER2 蛋白量的 IHC 测试和/或计数癌细胞中 HER2 基因拷贝数的 ISH 测试确定。HER2 阳性癌症定义为 IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+ 和 HER2 阴性癌症目前定义为 IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-.

关于Enhertu

Enhertu 是一种针对 HER2 的 ADC。 Enhertu 采用 Daiichi Sankyo 专有的 DXd ADC 技术设计，是 Daiichi Sankyo 肿瘤学产品组合中的领先 ADC，也是阿斯利康 ADC 科学平台中最先进的项目。 Enhertu 由 HER2 单克隆抗体组成，该抗体通过稳定的基于四肽的可切割接头连接到拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷（exatecan 衍生物）上。

Enhertu (5.4mg/kg) 在 40 多个国家被批准用于治疗根据 DESTINY-结果接受过两种或两种以上基于抗 HER2 方案的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌成年患者。 Breast01 试验。

Enhertu（6.4mg/kg）在多个国家被批准用于治疗局部晚期或转移性 HER2 阳性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌的成年患者，这些患者已根据 DESTINY 的结果接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案 -胃01试验。

相关知识：

抗体偶联药物（ADC）的挑战与前景

原始出处：

Shanu Modi, et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. June 5, 2022DOI: 10.1056/NEJMoa2203690

Cortés J, Kim SB, Chung WP, Im SA, Park YH, Hegg R, Kim MH, Tseng LM, Petry V, Chung CF, Iwata H, Hamilton E, Curigliano G, Xu B, Huang CS, Kim JH, Chiu JWY, Pedrini JL, Lee C, Liu Y, Cathcart J, Bako E, Verma S, Hurvitz SA; DESTINY-Breast03 Trial Investigators.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154. doi: 10.1056/NEJMoa2115022

Modi S, Saura C, Yamashita T, Park YH, Kim SB, Tamura K, Andre F, Iwata H, Ito Y, Tsurutani J, Sohn J, Denduluri N, Perrin C, Aogi K, Tokunaga E, Im SA, Lee KS, Hurvitz SA, Cortes J, Lee C, Chen S, Zhang L, Shahidi J, Yver A, Krop I; DESTINY-Breast01 Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer.N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):610-621. doi: 10.1056/NEJMoa1914510