【衡道丨病例】一文详解！筛状-桑椹状甲状腺癌如何诊断？

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今天就由上海交通大学医学院附属瑞金医院肖志妮老师为大家分享筛状-桑椹状甲状腺癌的病理诊断要点。

 患者病史

• 患者女性，29岁，5年前体检发现甲状腺结节，无自觉症状；

• 2个月前于外院行甲状腺粗针穿刺，病理结果示滤泡上皮增生，可疑甲状腺乳头状癌；

• 现为行手术治疗，入住我院。查甲状旁腺激素、降钙素正常。

 影像检查

B超：

双侧甲状腺外形正常，包膜光整。于右侧甲状腺中上极背外侧可见一左右径26.1mm，前后径19.4mm，上下径31.2mm团块，紧贴背侧包膜，水平位（0分）生长，边缘光整（0分），内部结构实性为主（0分），呈低回声（0分），未见明显点状强回声，CFI示团块呈混合型血供，血供稀少。双侧颈部未见明显异常淋巴结。

 大体形态

“右甲+峡部”：

灰红甲状腺组织一枚，大小5.8×3.5×2.0cm，于甲状腺中上极紧邻被膜切面见一结节，大小3.5×2.2×2.0cm，切面灰白、质地中等偏嫩、界清，包膜完整；其余甲状腺灰红质软。

 镜下形态

结节界限清楚

部分肿瘤呈乳头状结构

部分肿瘤形成管状、筛状结构，由纤维间质分隔

肿瘤细胞呈单层排列，稍拥挤，细胞核增大、拉长，可见核沟

部分区域中，可见实性巢团样结构

巢团样结构呈漩涡状排列类似桑葚，此处细胞胞浆较周围的更为丰富淡染

 免疫组化

阳性标记

1.肿瘤细胞 AE1/AE3弥漫 +

AE1/AE3，巢状桑椹样结构阳性较弱

2.CK7弥漫 +

CK7，巢状桑椹样结构阳性较弱

3.TTF-1 +

TTF-1，巢状桑椹样结构-

4.PAX-8 +

PAX-8，巢状桑椹样结构-

5.巢状桑椹样结构CD10 +

CD10，巢状桑椹样结构+

6.Galectin-3 +

Galectin-3

7.β-Catenin弥漫胞浆及核 +

β-Catenin

8.TG部分 +

TG

9.Ki67约8%

Ki67

10.P63散在 +

P63

11.CD56部分 +

CD56

阴性标记

1.TP0 -

TPO 

2.HBME-1 -

HBME-1

3.Calcitonin -

Calcitonin

4.SYN -

SYN

5.CgA -

CgA

6.CK20 -

CK20

7.P40 -

P40

免疫组化结果汇总

阳性标记：

AE1/AE3、CK7、TG(部分+）、PAX-8、TTF-1、β-Catenin、Galectin-3、CD10（巢状桑椹样结构+）、Ki67（约8%+）、P63（散在+）、CD56（部分+）

阴性标记：

TPO、CgA、SYN、P40、CK20、Calcitonin、HBME-1

 分子检测

肿瘤联合基因检测:

检测到APC基因c.15361537insA(p.V513SfsTer24)变异。

 最终诊断

“右甲+峡部”：筛状-桑椹状甲状腺癌（Cribriform morular thyroid carcinoma，CMTC）。

 筛状-桑椹状甲状腺癌

定义

筛状-桑椹状甲状腺癌（CMTC） 

ICD-O 8201/3

是一种具有特殊生长模式的恶性甲状腺肿瘤，继发于Wnt/β-Catenin信号通路的激活，与家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis，FAP)一起发生或散发。

第五版WHO内分泌与神经内分泌肿瘤分类中，不再认为CMTC是甲状腺乳头状癌亚型，而是将其归为组织来源不定的甲状腺癌。

临床特点

流行病学：CMTC在亚洲（63%）更为常见；几乎只发生于年轻女性(97%)，89%发生于小于40岁的个体(平均28岁，范围8-69岁)，女性与男性的比例是31∶1到61∶1。约53%的CMTC与FAP相关。

主要症状：大部分在体检时发现；通常甲状腺功能正常，有时会有甲状腺增大，少有颈部疼痛、声音嘶哑、吞咽困难和头晕等症状；

影像表现：超声表现通常与滤泡性肿瘤或甲状腺滤泡结节性病变相似，结节边界清楚，回声低、不均匀，无钙化强回声。

治疗：手术切除后密切随诊。

预后：预后较好；首发淋巴结转移率12%、远处转移率3%；复发率8.5%，死亡率2%。

大体形态

FAP相关CMTC大体通常呈多结节状，且为双侧多发结节，而散发性CMTC通常为单个结节；结节切面呈灰白或灰褐色，实性，偶见囊性区域，平均大小为24mm，边界清楚，常被覆包膜。

镜下形态

• 镜下见结节包膜完整，通常由纤维性间隔分成小叶状；

• 肿瘤呈混合性生长模式，筛状、滤泡状、乳头状结构以及实性结构相混合，各比例不一；

• 肿瘤细胞呈柱状或卵圆形，单层或假复层排列；胞质稀少，略嗜酸性；细胞核深染，增大、拉长、重叠，可见核沟，核仁清晰；

• 实性区域可见特征性桑椹样结构，呈漩涡状，类似鳞状化生，但缺乏角化和细胞间桥；细胞胞浆丰富嗜酸；核大，可见“透明核”（clear nuclei）/“核清除”（nuclear clearing）现象；

• 可有包膜及血管侵犯；砂砾体罕见；常无胶质。

图示分别为：CMTC包膜侵犯、乳头状结构、筛状结构、桑椹样结构

免疫组化

阳性标记：β-Catenin（胞浆及胞核阳性）、TTF-1、CK、EMA、ER、PR、PAX-8（局灶弱阳），Ki-67常<5%；

阴性标记：CK20、降钙素Calcitonin、WT1、甲状腺球蛋白TG；

桑椹样结构：不表达34βE12、TG、TTF1、PAX8、ER、PR、E-Cadherin，但表达CDX2、CD10、CD5和CK5。

桑椹样结构，CD5（左）及CK5（右）阳性

下表对比了桑椹样结构与筛状结构免疫组化的不同表达：

分子及发病机制

CMTC由APC基因胚系/体系突变导致，胚系突变导致家族性CMTC，体系突变导致散发性CMTC，而乳头状甲状腺癌最常见的BRAF基因突变不参与CMTC的发生。

左图：在正常情况下，β-catenin与破坏复合物(CK1、GSK3β、APC和Axin 1)相互作用，导致其被CK1和GSK3β磷酸化，随后被蛋白酶体降解。

右图：而在CMTC中，APC基因突变改变了破坏复合物，损害了β-catenin的磷酸化和降解。β-catenin在细胞质中积累，随后转位到细胞核中，作为LEF/TCF蛋白的激活剂，导致WnT靶基因的组成性表达。

诊断标准

基本标准：

边界清楚或局部浸润性的甲状腺肿瘤；TTF-1阳性；β-catenin弥漫性核表达；包括筛状和桑椹样结构在内的混合性生长模式；无胶质形成。

理想标准：

• 筛状区结构：34β12、ER、PR阳性；PAX8阴性（或病灶弱反应性）；TG阴性。

• 桑椹样结构：CD10、CDX2、CD5、CK5阳性；TTF1、PAX8、TG、ER、PR阴性。

鉴别诊断

甲状腺乳头状癌

与CMTC相比，甲状腺乳头状癌有经典型乳头状核特征，无桑椹样结构，可见砂砾体，免疫组化β-Catenin呈胞膜阳性；基因检测大部分为BRAF基因突变，而无APC基因突变。

参考文献：

2022 WHO Classification of Thyroid Neoplasms

Akaishi J,Kondo T,Sugino K,et al.Cribriform-Morular Variant of Papillary Thyroid Carcinoma: Clinical and Pathological Features of 30 Cases[J].World journal of surgery,2018.DOI:10.1007/s00268-018-4644-4