AAN 2014：Eteplirsen治疗杜氏肌营养不良安全有效

Jerry R. Mendell博士

全国儿童医院基因治疗中心的Jerry R. Mendell博士在2014年美国神经病学会（AAN）年会上报告称，这种在研基因治疗药物在120周内对患者的行走速度具有稳定作用，不论患者在初始24周随机试验的开放标签延长期中较早还是较晚开始用药。不过，较早开始用药的患者维持了更高的行走速度。

在最初的24周双盲、随机、安慰剂对照研究中，4例患者接受每周30 mg/kg的 eteplirsen治疗，4例患者接受50 mg/kg 的eteplirsen治疗，4例患者使用安慰剂。在开放标签的延长期研究开始时，安慰剂组有2例患者转至每周30 mg/kg组，2例患者转至每周50 mg/kg组。

所有患者均在基线时接受肌肉活检，高剂量组和安慰剂组分别有2例患者在第12周时再次接受活检，30 mg/kg组4例患者和安慰剂组2例患者在第24周时再次接受活检。“这种试验设计使我们得以对较短期高剂量治疗和较长期低剂量治疗进行比较。”参加开放标签延长期研究的所有患者均在1年（48周）时接受了活检。

结果显示，第48周时，安慰剂转30 mg/kg组患者的肌萎缩蛋白阳性肌纤维的平均百分比为34%，安慰剂转50 mg/kg组为43%，50 mg/kg组为42%，30 mg/kg组为52%。

活性药物治疗组与安慰剂组的6分钟步行试验行走距离从第12周开始出现明显差异，活性药物治疗组患者的行走距离在第24周时保持稳定，而从第24周时才开始接受治疗的安慰剂组患者的行走距离逐渐下降直至第36周。

第120周时，之前持续接受eteplirsen治疗的患者的6分钟步行试验平均行走距离与基线时相比减少了14米，而从安慰剂组转至eteplirsen组的患者的平均行走距离与基线时相比减少了79米。相比之下，对DMD自然史的研究显示，1年时患者的行走距离下降幅度介于30~115米，2年时介于97~125米。

Mendell博士指出，在eteplirsen治疗过程中，膈肌功能“非常稳定”，与未接受治疗的患者的自然史形成了明显反差。在全部12例患者中，最大呼气压保持稳定，基线时平均为预测值的90%，第120周时平均为预测值的95%。

最大吸气压同样如此：基线时为预测值的79%，第120周时为预测值的80%。相比之下，自然史研究显示未接受治疗的DMD患者的肺功能随时间而显著下降：9岁时最大吸气压为预测值90%的患者，以3.9%/年的速度下降；9岁时最大吸气压为预测值45%的患者，以3.6%/年的速度下降。

Eteplirsen是一种用于治疗肌萎缩蛋白外显子51缺失（产生无功能的肌萎缩蛋白）患者的药物。该药是一种电荷中性磷酰二胺吗啉代寡核苷酸（PMO），用于占13%的携带该突变的DMD患者，通过与肌萎缩蛋白pre-mRNA外显子51结合而引导肌萎缩蛋白基因的选择性剪接。缩短但仍有功能的肌萎缩蛋白（比如在贝克肌营养不良症中观察到的蛋白）的转录和翻译由此得以恢复。

Eteplirsen的中性电荷有助于避免该药与血清蛋白结合，而与血清蛋白结合是基于硫代磷酸反义寡核苷酸的药物的问题之一。硫代磷酸反义药物还与免疫激活、肝毒性、血小板减少、凝血功能障碍、肾毒性和蛋白尿有关。而据Kaye博士报告称，eteplirsen主要经肾脏排泄，半衰期约为3小时，没有证据表明该药存在这些问题。在453份尿蛋白检测中仅有13份呈阳性，并且均滴度很低、为一过性、自发消失。

Kaye博士指出：“上述数据之所以重要，是因为尽管早在30年前就已发现了PMOs，但实际上一直很少有人类数据，以往的研究主要是在动物和实验室中进行的，而且直到最近才开始对人类使用该药。”