Mol. Psychiatry：基于脑脊液生物标志物的不同炎症特征与大脑结构和认知的保留或减弱有关

免疫系统在阿尔茨海默病（Alzheimer disease， AD）和其他神经退行性疾病中起着关键作用，中枢和外周免疫应答的改变与脑结构、血管病理学和认知功能有关。AD的早期阶段的特征是神经胶质细胞、神经元和脉管系统之间复杂的细胞相互作用，其中最初的良性反应变成慢性反应，导致大脑不可逆的稳态异常。错误折叠和聚集的蛋白质（例如Aβ）或组织损伤可引发先天免疫反应，最初有助于吞噬清除并支持组织修复和稳态。然而，如果促炎介质持续释放，慢性炎症可能导致神经退行性疾病和白质损伤。

这篇文献旨在确定脑脊液免疫相关标志物的炎症特征，这些标志物与从正常衰老到AD的临床光谱中大脑结构和认知的变化有关。

研究方法上，作者在 DZNE DELCODE 队列 （n = 295） 基线时在 CSF 中测量一组 16 种炎症标志物 Aβ42/40 和 p-tau181;一项针对 AD 高危阶段的纵向观察性研究。 灰质和白质的体积图 （GM/WM; n = 261） 和白质高信号 （WMH， n = 249） 来自基线 MRI。样本包括 70 例 HC、22 例 ADR、97 例 SCD、69 例 MCI 患者和 37 例 DAT 患者。其中，261名受试者有基线GM/WM体积图，249名有WMH数据，175名有纵向GM萎缩数据，204名纵向认知数据。（如下图所示）

图1：方法概述以及得出的炎症和脑测量摘要。

在参与者的子样本中获取基线时的 FLAIR 和 T1 加权 MR 图像。通过分割FLAIR图像（LST工具箱）得出白质高信号（WMH）病变图。通过分割T1图像（CAT/SPM工具箱）推导灰质（GM）和白质（WM）体积概率图。作为全局汇总指标，得出了WMH数量以及GM和WM数量。使用SPM积分 得出具有 3 个纵向 T1 图像的受试者的 GM 变化率图。在 AD 易受感染的atrophy mask 中对 GM 体积变化率图进行 PCA，以创建随访中萎缩的受试者水平汇总测量（第一特征变量）。

从结果来看，对脑脊液标志物的主成分分析揭示了四种炎症成分 （PC）。

图 2：PC1 和 PC2 与大脑结构和认知测量的关联。

其中，第一组分 PC1（sTyro3、sAXL、sTREM2、YKL-40 和 C1q 上的高负荷）与年龄较大和 p-tau 水平较高有关，但在控制 p-tau 时与病理性 Aβ 较少相关。

PC2（CRP、IL-18、补体因子 F/H 和 C4 高负荷）与男性、较高的体重指数和较高的血管风险有关。根据 AD 标志物调整的 PC1 水平与较高的 GM 和 WM 体积、较少的 WMH、更好的基线记忆以及 AD 相关区域的较慢萎缩率和较少的认知能力下降有关。相比之下，PC2 与较少的 GM 和 WM 卷以及基线时较差的内存有关。在独立的 F.ACE 队列中发现了类似的炎症特征和关联。

图 3：脑容量的全脑体素回归和炎症成分的体积变化率。

总的来说这篇文献的数据表明，炎性脑脊液生物标志物有有益和有害的特征。虽然较高水平的 TAM 受体 （sTyro/sAXL） 或 sTREM2 可能反映了对与吞噬细胞清除相关的变性的保护性神经胶质反应，但其他标志物可能更能反映对大脑完整性产生不利影响的促炎状态。