国家自然科学基金摘要范例（3）

项目批准号 20772020 学科代码 B020604
项目名称：淀粉样多肽与神经生长抑制因子、血红素等的相互作以用以及其神经毒性的机理研究
基金摘要：淀粉样多肽是老年斑的主要组成成分，它在脑中的过量产生、聚集和沉积是阿尔茨海默病退行性病变的主要原因。除了淀粉样多肽在脑中的聚集以 外，AD的细胞病理学特征还包括神经生长抑制因子在脑中含量的下调、血红素代谢紊乱等。虽然科学家们已经意识到GIF和血红素能够有效的抑制淀粉样多肽的 聚集，但是对其机理的解释目前尚停留在假说阶段，并无实验数据支持。本研究拟从化学生物学的角度深入地研究GIF、淀粉样多肽与血红素的相互作用，从分子 的层面上阐明GIF、血红素抑制淀粉样多肽神经毒性的机制，为老年痴呆症的治疗提供理论依据。本课题除了其本身的学术价值以外，还具有潜在的社会效益。

项目批准号 20772046 学科代码 B020605
项目名称：催化立体选择性反应的模块酶构建、进化与优化
基金摘要：构建嗜热模块酶，通过易错PCR建立突变基因库，建立高通量筛选系统，对酶的活性和立体选择性进行优化。筛选出正突变的定向进化酶；以酶晶体结 构为基础，研究生物合成中酶结构与立体选择性的关系；以酶催化立体选择性反应为模型，用理论计算和动力学方法分析酶的立体选择性分子识别机制，提出定向进 化与点突变相结合的新策略，拓宽酶的应用范围。对模块酶分子结构进行有效的改造、获取活性高、立体选择性强、稳定性好和适应性强的新酶。本项目的化学生物 学意义：通过以上研究工作深入进行酶的进化理论的研究，为模块酶的分子设计和改造提供理论基础和模块进化的实验依据。

项目批准号 20672045 学科代码 B020605
项目名称：生物合成中酶活性与立体选择性的研究
基金摘要：以嗜热酯酶APE1547为研究对像，构建基因突变库，建立立体选择性高通量筛选技术，筛选出正突变的定向进化酶；以酶晶体结构为基础，研究生 物合成中酶结构与立体选择性的关系；以酶催化立体选择性反应为模型，用理论计算和动力学方法分析酶的立体选择性分子识别机制，提出定向进化与点突变相结合 的新策略，对APE1547酶分子结构进行有效的改造、获取活性高、立体选择性强、稳定性好的新酶。该项目为探讨非水介质中酶结构与立体选择性的关系和酶 催化的立体选择性识别机制等基本科学问题，建立新的研究方法，提供实验依据、；为提高酶催化有机合成的效率，提供改造酶的新方法和新思路，为拓宽酶催化有 机合成的新反应类型，构建自然界不存在的新酶。

项目批准号 30760191 学科代码C020505
项目名称： 黄河濒危兰州鲇繁殖与保护遗传学研究
申请书摘要：兰州鲇（Silurus lanzhouensis Chen）是黄河上游段特有的、优质经济鱼类，该鱼最典型的分布位于黄河的宁夏中卫县至石嘴山市河段。近年来兰州鲇资源量急剧下降,生存处于濒危状态。目 前兰州鲇的繁殖生物学研究尚属空白。为了保护、繁衍濒危物种，增加群体数量，扩大兰州鲇资源，从而进行兰州鲇基础繁殖生物学研究，以期为其繁殖进一步的研 究和家养驯化提供有价值的科学依据，也可为探索出一条科学的繁育和养殖兰州鲇新途径打下坚实的基础。通过对DNA标记进行濒危兰州鲇遗传变异与种群遗传结 构、种群动态和进化历史、物种鉴定和个体识别、种群遗传多样性和个体间的亲缘鉴定、系统分类与系统发生等保护遗传学方面的研究，对濒危兰州鲇的保护管理策 略的制定和实施具有重要的理论意义和科学的指导作用。

项目批准号 30370223 学科代码C010309
项目名称：斑尾榛鸡的保护遗传学和濒危机制研究
申请书摘要：本项目将在以往对斑尾榛鸡种群生态学以及栖息地碎分化条件下的景观生态学研究的基础上，应用微卫星和主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）基因分子标记技术，建立斑尾榛鸡遗传多样性数据库，结合已有的研究结果，将保护遗传学和景观生态学相结合，阐明栖息地碎分化对斑 尾榛鸡种群遗传结构的影响，斑块之间个体的迁移以及近亲交配对小种群的影响。从遗传结构、种群动态以及异质种群等多方面揭示导致斑尾榛鸡濒危的原因，为该 物种的保护提供科学的根据和有效的方法。

项目批准号 30230080 学科代码C011101
项目名称： 濒危兽类生境适宜性的生态学基础研究
申请书摘要：以同域分布的大熊猫、小熊猫、羚牛、鬣羚等为对象，通过对生境选择、生境评价、行为适应、遗传适应性、共存机制等几个方面的研究，探讨了同种 动物对不同破碎化生境的适应机制以及同一生境下不同动物的相互适应和共存的机制，从而揭示其生态学规律。研究表明，同种动物对不同生境有不同的空间利用模 式，未破碎化的生境，适宜性高，而破碎化严重的生境则适宜性较低；对不同动物而言，由于活动规律不同，在不同季节其适宜生境会随季节而变动，当栖息地适宜 性发生改变时，动物在行为策略上也发生相应的调整，以适应其变化。在遗传适应方面，羚牛存在着明显的系统地理分布格局，而大、小熊猫均不存在明显的系统地 理分布格局，认为这可能是由于栖息地片段化和由冰川避难所而来的种群扩散所引起的。对于同一生境下生存的动物而言，它们在食物和微生境等方面有其独特的利 用模式，从而减少相互间的竞争而长期共存，且体型大小和能量需求等也有与分离机制有着密切的关系。

项目批准号 30330020 学科代码1 C0101 学科代码2 C010105
项目名称： 极端环境下耐辐射球菌的适应机理及DNA修复和抗逆性新基因的发现
申请书摘要：耐辐射球菌是迄今地球上最抗辐射的生物之一。最近我们在该菌中鉴定了一个重要的"开关"基因pprI。本项目拟在现有基础上研究：１、作为关 键的技术平台，建立该细菌的基因芯片；2、用生物信息学手段在该细菌基因组编码的未知功能的蛋白中寻找可能与DNA修复相关的蛋白，用定向突变技术构建新 的突变体，并筛选有表型变化（抗逆性丧失）的突变体；3、在紫外线照射、电离辐射、干燥、高盐等极端环境下，用基因芯片技术研究野生

项目批准号 30660122 学科代码C02030103
项目名称： 内蒙古绒山羊Hair keratin、KAP基因的克隆及其表达模式的研究
申请书摘要：动物毛发主要由毛角蛋白Hair keratin和角蛋白关联蛋白KAP组成，羊绒的角蛋白组成与羊绒纤维的品质有密切关系，并受遗传、营养、生理和环境等因素的影响而发生改变。本项目在已经克隆了部分绒山羊Hair Keratin和KAP的基础上，分离鉴定绒山羊Hair Keratin和KAP基因，并研究其结构、组织表达特征,包括这些角蛋白和角蛋白关联蛋白基因的序列和结构；角蛋白和角蛋白关联蛋白基因在绒毛中

项目批准号 30772331 学科代码C03030401
项目名称： CDX2在卵巢粘液性癌中作用的研究
申请书摘要：本研究目的在于验证以下科学假说： CDX2可能在原发性卵巢粘液性癌的发生中扮演了"抑癌基因"角色。本项目拟在前期工作建立的HOXA9-11基因研究的裸鼠动物模型基础上，将 Hoxa11cDNA、mCDX2cDNA真核表达载体及Hoxa11cDNA和mCDX2cDNA双重表达载体，分别稳定转染小鼠的卵巢上皮细胞 （MOSEC）；筛选在mRNA 和蛋白水平均能有效单独表达Hoxa11cDNA、mCDX2cDNA及有效双重表达Hoxa11cDNA和mCDX2cDNA的阳性单克隆细胞株；经体 外细胞培养后，分别接种至既往建立的模型裸鼠皮下，观察其成瘤性及成瘤后组织形态学改变，确定CDX2在卵巢粘液性癌发生中是否具有"抑癌基因"样作用。 本项目可望进一步阐明原发卵巢粘液性癌的发生机制，从而为寻求卵巢癌早期诊断标记物和生物靶向治疗提供线索和依据。

项目批准号 30670949 学科代码C03030204
项目名称： 幽门螺杆菌CagA介导cdx2调控claudin-2表达的信号转导
申请书摘要：幽门螺杆菌（Hp）CagA是目前已知的唯一注入胃粘膜细胞内的细胞毒力因子，导致胃粘膜上皮细胞紧密连接复合物破坏,可能与Hp致癌机制有关, 但其信号转导机制尚未阐明。候选转录因子cdx2被确认在claudin-2启动子区有特异的DNA结合位点,并调控其表达。我们的研究显示CagA野生型Hp感染时cdx2从胞浆移位入核, 同时发现胃粘膜细胞紧密连接复合物的重要组分claudin 2明显上调。由此我们假定胃粘膜细胞紧密连接复合物破坏的信号转导机制是: 幽门螺杆菌CagA介导cdx2调控claudin-2表达。本项目拟进一步采用荧光酶基因报道系统、EMSA和透射电镜方法, 旨在获得cagA介导cdx2直接调控claudin-2表达的可靠证据, 阐明CagA破坏胃粘膜细胞紧密连接复合物的信号转导通路, 为进一步研究Hp致瘤分子机理提供科学依据。

项目批准号 30772142 学科代码C03030304
项目名称：骨髓间充质干细胞诱导分化为心肌细胞的调控优化研究
申请书摘要：骨髓间充质干细胞（BMSCs）可以在心肌的微环境中可被诱导分化为心肌细胞，但如何在纷繁复杂的微环境中找出并优化关键调控因子是干细胞修 复心肌损伤所面临的一大难题。本课题拟采用基因治疗与细胞移植相结合的方法，一方面增强微环境中某些调控因子的表达，以期寻找提高BMSCs的分化效率、 分化特异性与细胞生存力的有效方法；另一方面对骨髓间充质干细胞进行基因改造，以期增加靶向性与细胞归巢潜力。通过体内、体外实验的结合，优化调控因子， 为建立新型的心肌再生技术平台提供直接的实验依据，促进心肌细胞成形术的重大突破。

项目批准号 30772361 学科代码C030306
项目名称： BMPs对干细胞向心肌细胞发育的影响及意义
申请书摘要：骨形态形成蛋白（bone morphogenetic proteins,BMPs）最初被证实对骨骼发育具有重要调节作用，其在不同种属动物体内都具有骨诱导活性.目前研究证实BMPs也参与胚胎期心肌细胞 的发育和心脏的形成，并且有研究证实BMP2/4参与调节干细胞向心肌细胞分化；我们前期课题（NSFC:30371499）研究证实，干细胞在心肌微环 境诱导下可形成心肌细胞特异性结构蛋白。由此我们推断BMPs其他亚型可能也参与调控干细胞向心肌细胞分化，并参与干细胞修复受损心肌细胞的过程。本研究 将明确BMPs各亚型在干细胞向心肌细胞分化过程中的调控作用，筛选出特异有效的BMPs亚型BMPx，并将过表达BMPx亚型的干细胞移植到小鼠心肌梗 死模型中的梗死心肌区域，监测细胞的发育、增殖及融合情况，以及心功能改善情况，为干细胞移植治疗心脏疾病在临床上安全、有效、可控的应用提供可靠的理论 及实验依据。

30271236 CTLA4Ig与FasL基因导入多途径诱导部分肝移植免疫耐受
结题中文摘要 本课题首先构建分别含FasL和CTLA4Ig基因cDNA的PA317/pLXSN-FasL+和pSNAV- CTLA4Ig逆转录病毒体系以及吻合肝动脉的SD→Wistar大鼠部分肝移植排斥模型，然后分别转染供体源树突状细胞（DC）和供肝，获得稳定表达 FasL的供体源DC和表达CTLA4Ig的供肝。在移植前5d经腹腔向受体输入转FasL的供体源DC，或植入CTLA4Ig转染后的供肝，均能诱导移 植物的长期存活。转FasL的供体源DC治疗后，受体术后3、7d外周血、脾脏及肝内的淋巴细胞凋亡较对照组明显增多，而肝脏组织中 FasL及IL-12呈不表达或低表达。植入转染CTLA4Ig的肝脏后，术后7d肝细胞凋亡计数明显低于对照组，肝组织中IL-2、IFN-γ、IL- 4和 IL-10 的表达显著低于对照组。以上结果证明转染FasL基因的DC和转染 CTLA4Ig的供肝可有效地诱导肝移植免疫耐受，实现移植物的长期存活，其机理与诱导受体淋巴细胞调亡，抑制肝细胞凋亡以及一定程度地调节细胞因子的分 泌有关，本项研究为临床活体肝移植中诱导部分肝移植免疫耐受在提供了新的思路和实验依据。

30300323 落新妇甙靶向杀伤心脏移植排斥反应中活化T细胞的分子机制
申请书摘要落新妇甙是从传统中药材土茯苓中提取的一种单体，能靶向性地杀伤活化的T细胞而对正常的T淋巴细胞无作用。此特点明显地有别于现有的免疫抑制 剂。本题通过观察落新妇甙对心脏移植排斥反应中活化T细胞的信号传导通路及细胞凋亡途径的影响，探讨落新妇甙靶向性杀伤心脏移植排斥反应中活化T细胞的分 子机制，以期为中药抗排斥反应方面的研究和开发提供新的思路。

结题中文摘要本课题通过细胞模型及动物移植模型，探讨落新妇甙靶向杀伤心脏移植术后急性排斥反应中活化T细胞的分子机制。研究结果显示：落新妇甙主要通过Fas和线粒体介导的细胞凋亡途径诱导活化T细胞凋亡，它能上调心脏移植体外排斥反应中活化T细胞Fas 、FasL 的表达，提高活化T细胞对激活诱导的细胞死亡（AICD）的敏感性;提高活化T细胞凋亡诱导因子AIF，细胞色素C ，Caspase-3, 7,8,9 和Bax的表达，降低活化T细胞Bcl-2的表达，加速活化的T细胞凋亡；还可降低活化T细胞生存因子NUR77的表达，抑制活化T细胞内酪氨酸蛋白激酶关键转导分子H-ras 和 H-raf及G蛋白、磷脂酶C（PLC）、蛋白激酶C（PKC）、P38 MAPK的表达；同时抑制活化T细胞增PCNA和CDK抑制蛋白P21的表达，并促进活化T细胞CTLA-4 的表达；在体模型研究还表明，可抑制心脏移植术后小鼠外周血中T细胞表面标志CD69、CD25和CD71的表达。结果表明，落新妇甙是一种很有前途的抗心脏移植排斥反应的药物。本课题研究结果也为中药在器官移植抗排领域的应用开辟了新的思路。

30771055 cystatin F基因在小胶质细胞内表达参与中枢神经系统髓鞘再生的相关机制
申请书摘要髓鞘再生分子机制不明是困扰脱髓鞘疾病治疗的根本原因。为此，申请者在此前的研究中采用microarray的方法筛选出髓鞘再生的相关基因-半胱氨酸蛋白酶抑制剂F (cystatin F)。cystatin F自被发现后功能至今不明，被认为与肿瘤转移相关,并可能参与免疫反应。然而迄今为止，未有cystatin F基因在中枢神经系统疾病中的报道。通过前期研究，申请者确定了cystatin F的表达主要位于小胶质细胞内，表达水平在髓鞘脱失阶段上调，在髓鞘再生能力缺失阶段陡然下降，而作为cystatin F抑制底物的组织蛋白酶cathepsin家族的表达仍维持较高水平，其强大的蛋白水解功能影响髓鞘的再生。申请者拟采用细胞培养、组织学和分子生物学技术结合多种动物模型，明确中枢神经系统脱髓鞘疾病中诱导cystatin F表达的因子，并通过表达调控揭示cystatin F对髓鞘再生影响的相关机制。

30170339 TGF-β1和IGF-1共修饰Th2对神经脱髓鞘损伤的干预和修复
申请书摘要 MS是一种以CNS自身免疫性脱髓鞘损害为特性的临床的常见疾病，病残率高或早死，目叭匀狈τ行У姆乐问侄巍１臼笛槟饨庠葱訲GF-B1和IGF-1基 因转导致自身反应性Th2细胞米陨矸从π訲h2的抗原特异性和迁移性将TGF-B-1和IGF-1选择性地送到Cr-EAE动物脱髓鞘损伤部位，观察 TGF-B-1和IGF-1基因共修饰的Th2对脱髓鞘损伤的干预和修复作用。

结题中文摘要 多发性硬化(Multiple sclerosis, MS)是一种炎症介导的以中枢神经系统脱髓鞘性损害为特征的临床常见的疾病，髓鞘脱失后往往不能自行完全修复。MS患者发病年龄约2/3在20-40岁， 平均30岁，是年轻人致残的主要原因之一。目前尚无有效的防治方法。缓解、复发、病残或早死，被认为是MS的临床特点。本实验运用基因工程技术将外源性具 有抑制炎性反应的latent TGF-β1和促进髓鞘再生的IGF-1基因转导致自身反应性Th2细胞，利用自身反应性记忆Th2细胞在相关抗原刺激下分泌抗炎性因子（IL-4、 IL-5 和IL-10）及其抗原特异性和迁移性将TGF-β1和IGF-1选择性及特异性地转运至MS的动物模型- Cr-EAE脱髓鞘损伤部位，结果成功构建表达质粒pN2A /IGF-1/ TGF-β1，获得表达TGF-β1及IGF-1的致敏Th2细胞株，导入TGF-β1及IGF-1基因共修饰的致敏Th2细胞株能明显减轻脱髓鞘区损伤 和促进轴突生长，Cr-EAE动物动物临床症状及病损区神经传导随之改善，为其临床应用于炎性脱髓鞘性神经病的治疗提供了理论依据。

30772372 兔高眼压模型中髓鞘因素的作用探讨
申请书摘要缺血和高眼压是青光眼病因的两种主要学说，但一直缺乏较好的模型对该两种因素的相互影响机制进行研究。我们在以前工作基础上，利用兔视网膜有髓 神经纤维及无髓神经纤维共存于视网膜且各自血供不同的特点，采用兔急性高眼压模型，运用Doppler超声技术测量在不同眼压下，视网膜中央动脉、睫状动 脉主干和睫状后短动脉的血流速度，间接反应眼压和视网膜供氧血管的定量关系；然后在该模型基础上，选择一特定高眼压，使此时视网膜中央动脉（供应有髓纤 维）和睫状后动脉主干（供应无髓纤维）受眼压的影响不同所致的有髓神经和无髓神经不同程度的缺血，运用电生理ERG&VEP，OCT，组织病理， 免疫组化等方法评价，无髓和有髓神经纤维的病理变化以及各自变化的时间先后和损伤程度，探究引起不同损伤的主导因素。旨揭示缺血及压力在青光眼致神经损害 病理机制中的关系并了解兔的有髓神经纤维的髓鞘是否有保护神经的作用，以期进一步了解青光眼的病理机制。

30670849 新型金属蛋白酶ADAMTS-7对动脉粥样硬化形成早期血管基质重塑的作用
申请书摘要降解血管基质的蛋白酶在动脉粥样硬化的发生中起重要作用。ADAMTS是最近新发 现的一类金属蛋白酶，与心血管疾病的关系还鲜有报道。申请者预实验证实新发现的ADAMTS-7可降解血管基质蛋白COMP；ADAMTS-7在正常主动 脉与发生早期粥样硬化损害的apoE(-/-)小鼠主动脉均有表达，而在发生粥样硬化损害的内膜处表达明显增强。提示ADAMTS-7可能通过调节血管基 质重塑参与早期动脉粥样硬化的形成过程。为进一步研究ADAMTS-7在早期动脉粥样硬化形成中的作用与作用机制，本课题拟采用动脉粥样硬化动物模型进一步证实ADAMTS-7参与早期动脉粥样硬化血管基质重塑，继而从细胞水平研究其表达调控及对平滑肌细胞迁移，增殖，凋亡的影响；并证实COMP参与动脉粥样硬化的过程，从COMP降解的角度出发，探讨ADAMTS-7参与早期动脉粥样硬化形成的机制，为探索动脉粥样硬化的发生机制和早期预防提供新思路。

30772021 ADAMTS-1在病毒性心肌炎心肌纤维化发生中的作用及其机制研究
申请书摘要病毒性心肌炎（VMC）的发病日趋增高，心肌纤维化是VMC心肌纤维坏死后修复的结果，其程度与病情的进展和预后密切相关，但其机制目前仍不清 楚。我们前期通过基因芯片筛选研究发现，ADAMTS-1基因在急性VMC中的表达明显增高，但其在VMC心肌纤维化发生发展中的作用及其机制目前尚未见 报道。本研究拟在以往研究的工作基础上，以CVB感染的VMC小鼠为研究对象，通过研究病毒感染不同时期ADAMTS-1表达水平的改变与VMC心肌纤维 化的发生以及疾病的进展程度的关系，进一步研究CVB感染致ADAMTS-1表达水平的改变是否通过调节ECM信号通路，尤其是TGF- β1/P38MARK信号通路而实现的，为临床VMC心肌纤维化向扩张型心肌病转变的治疗提供理论依据。

30471745 骨关节炎软骨细胞中基质金属蛋白酶表达增高的分子机制研究
申请书摘要骨关节炎（OA）作为临床上最常见的关节疾病，是导致50岁以上男性人口无法参加工作的主要原因。由于其具体发病机制尚不完全清楚，使得目前对 OA的治疗只能局限于对症治疗。目前研究表明软骨局部基质金属蛋白酶（MMPs）的异常增高可能是导致软骨细胞外基质合成与降解失衡引发OA的重要原因， 而MMPs的异常高表达可能是细胞因子IL-1和TNF-α是通过MAPK和NF-ΚB两大途径来促进的，但一些细节问题仍不清楚

30572052 RNAi抑制aggrecanaes的表达对软骨aggrecan代谢及移植后免疫反应的影响
申请书摘要本研究使用离体培养软骨细胞和体外再建软骨组织为模型，采用RNA靶向干扰技术和基因芯片技术，探索通过抑制多聚蛋白聚糖（aggrecan） 分解相关生物大分子－多聚蛋白聚糖酶（aggrecanaes）－的转录后表达，以减少多聚蛋白聚糖分解，维护其免疫屏障作用，从而减低移植后的免疫排斥 反应的可能性，并寻找其他与此相关的新的功能基因。力图阐明多聚蛋白聚糖代谢和调控的机制，揭示同种异体软骨移植后的免疫退行性变和老化过程的规律。为减 少软骨基质中多聚蛋白聚糖的降解，改变软骨细胞生存的微环境奠定基础；为延缓临床移植中软骨细胞老化去分化提供了一个新的途径。

70473061 政府补贴条件下西部地区对农村合作医疗保险的需求及其扩大的对策
申请书摘要本研究拟在对农民的健康状况、寻医疗行为和疾病成本应对策略的分析基础上，提出农户对农村社区医疗保险计划（Community-based health insurance scheme, CBHIS）的需求理论模型和分析框架；然后，通过比较分析或有估价法(Contingent valuation)的多种方法形式，筛选或改进出适合于西部地区研究对象和效率高的形式；继而，调查西部现有的农村合作医疗计划的制

79970071 在对不同类型贫困地区典型脱贫县的人口、资源、环境和经济的历史演变与现状水平进行全面分析和准确判断的基础上，申请书主题词中西部贫困地区脱贫县可持续发展模式
结题中文摘要中西部贫困地区的可持续发展对实现我国宏观经济与社会健康和协调运行具有重要意义。研究认为：县域可持续发展由于其所处层次的准微观性而使之 具有可操作性，是实施区域可持续发展的基础层面；缓解贫困和实施可持续脱贫，必须增强贫困人口的自我认识；人口因素是可持续发展关注的核心，自然资源是实 现可持续发展的物质条件，生态环境是支撑人类社会可持续发展的基本前提，经济发展是可持续发展追求的内在目标；熄烽模式和安塞模式对喀斯特地区和黄土高原 丘陵沟壑区的可持续发展具有重要的参考价值；制度创新是中西部贫困地区可持续发展的重要保障。本研究已经有22 篇论文发表在国内学术刊物及会议论文集中，出版专著1 部，培养博士1 名，硕士2 名，一些观点被8 个相关单位分别纳或参考。

39770129 检索不到，可能是99年以前的项目
30170826 烈性传染病新疆出血热在我国中西部地区流行态势评价
申请书摘要本研究在对我国中西部地区人和动物广泛的血清学调查基础上大量采集分离XHFV，测定病毒M和S基因序列，分析其种系进化关系，绘制该病毒在中 西部地区分布图，预测其流行趋势，为该病预防和控制措施的制定提供理论依据，为在西部开发过程中合理科学地利用和保护环境提供参考。同时本课题将填补国际 空白，巩固我们在该研究领域的领先地位。

申请书主题词 新疆出血热 分子流行病学
结题中文摘要 新疆出血热（Xinjiang Hemorrhagic Fever, XHF）是一种烈性传染病，在国际上称克里米亚-刚果出血热（Crimean-Congo Hemorrhagic Fever, CCHF），由布尼亚病毒科内罗病毒引起，如XHF病毒等。病毒通过蜱存在在动物种群中，人易受蜱叮咬和在医院中特别是通过人传人而感染。本研究目的是除 了在新疆地区以外，我国其它中西部地区是否存在流行的可能性，以便采取必要的预防和控制措施。为此在中西部地区采集大量人、动物及蜱等标本，对其检测和分 析，试图发现IgG和IgM抗体、病毒抗原或其基因、分离相关病毒以便作进一步分析（系统发生树、基因分型和亚型）。结果是在所有采集到的中西部疑似病人 血清中，约有10％以上的血清IgG抗体阳性，其中部分还发现IgM抗体阳性。不仅如此，在我国其他地区如东北地区，也发现上述两种抗体阳性。这表明这些 地区有此病毒及其引起疾病流行的可能。由于受2003年及2004年两次SARS流行和病毒播散的影响，未能对上述地区血清和媒介中的病毒抗原、基因进行 检测和分析。测得病毒抗原或基因及分离出病毒，对于确定和评估本病流行态势是十分必要的。

项目批准号 70473061 学科代码 G030601
项目名称 政府补贴条件下西部地区对农村合作医疗保险的需求及其扩大的对策
申请书摘要本研究拟在对农民的健康状况、寻医疗行为和疾病成本应对策略的分析基础上，提出农户对农村社区医疗保险计划（Community-based health insurance scheme, CBHIS）的需求理论模型和分析框架；然后，通过比较分析或有估价法(Contingent valuation)的多种方法形式，筛选或改进出适合于西部地区研究对象和效率高的形式；继而，调查西部现有的农村合作医疗计划的制
申请书主题词 疾病成本;农村合作医疗保险;或有估价法;支付意愿

项目批准号 79970071 学科代码 G0308
项目名称 中西部贫困地区脱贫县可持续发展模式研究
申请书摘要 在对不同类型贫困地区典型脱贫县的人口、资源、环境和经济的历史演变与现状水平进行全面分析和准确判断的基础上，
申请书主题词 中西部贫困地区 脱贫县 可持续发展模式
结题中文摘要中西部贫困地区的可持续发展对实现我国宏观经济与社会健康和协调运行具有重要意义。研究认为：县域可持续发展由于其所处层次的准微观性而使之 具有可操作性，是实施区域可持续发展的基础层面；缓解贫困和实施可持续脱贫，必须增强贫困人口的自我认识；人口因素是可持续发展关注的核心，自然资源是实 现可持续发展的物质条件，生态环境是支撑人类社会可持续发展的基本前提，经济发展是可持续发展追求的内在目标；熄烽模式和安塞模式对喀斯特地区和黄土高原 丘陵沟壑区的可持续发展具有重要的参考价值；制度创新是中西部贫困地区可持续发展的重要保障。本研究已经有22 篇论文发表在国内学术刊物及会议论文集中，出版专著1 部，培养博士1 名，硕士2 名，一些观点被8 个相关单位分别纳或参考。
结题英文摘要 The susutainable development of the Mid-west poor areas is very important for macro-economic and the society to achieve the best development. There were several views was given by the reseachers of the project . County regional sustainable development is a basic base of the regional sustainable development,because it is a para-micro-organization, so the countermeasures of the sustainable development is implemented easier. To alleviate the poor and make them out of the poverty forever, must to enhance theircognitive ablity on the reason of the poor.Population factor is paida good deal of attenton by the sustainable development,natural resources is a material factor of the sustainable development,eco-environment is a basic prerequisite to support the sustainable development, economic development is a internal target to be achieved of the sustainable development. Xifeng and Ansai model have more reference value to the Karst region and loess plateau gully region,system creation is a important secure on the sustainable development in the poor areas of the mid-west of China. There are 22 papers and one book which are about on the project has be published, one Doctor and two Master had worked rely on the project for their dissertations and had got their degrees. Some views have be refereced by the relative units.
结题中文主题词 中西部地区;贫困地区;可持续发展模式
结题英文主题词 TheMidandWestPoorRegion;CountiesofOutofPoverty;ModelofSustainableDevelopment

39770129 无此项基金
项目批准号 30170826 学科代码 C0301070105
项目名称 烈性传染病新疆出血热在我国中西部地区流行态势评价
申请书摘要本研究在对我国中西部地区人和动物广泛的血清学调查基础上大量采集分离XHFV，测定病毒M和S基因序列，分析其种系进化关系，绘制该病毒在中 西部地区分布图，预测其流行趋势，为该病预防和控制措施的制定提供理论依据，为在西部开发过程中合理科学地利用和保护环境提供参考。同时本课题将填补国际 空白，巩固我们在该研究领域的领先地位。
申请书主题词 新疆出血热 分子流行病学
结题中文摘要 新疆出血热（Xinjiang Hemorrhagic Fever, XHF）是一种烈性传染病，在国际上称克里米亚-刚果出血热（Crimean-Congo Hemorrhagic Fever, CCHF），由布尼亚病毒科内罗病毒引起，如XHF病毒等。病毒通过蜱存在在动物种群中，人易受蜱叮咬和在医院中特别是通过人传人而感染。本研究目的是除 了在新疆地区以外，我国其它中西部地区是否存在流行的可能性，以便采取必要的预防和控制措施。为此在中西部地区采集大量人、动物及蜱等标本，对其检测和分 析，试图发现IgG和IgM抗体、病毒抗原或其基因、分离相关病毒以便作进一步分析（系统发生树、基因分型和亚型）。结果是在所有采集到的中西部疑似病人 血清中，约有10％以上的血清IgG抗体阳性，其中部分还发现IgM抗体阳性。不仅如此，在我国其他地区如东北地区，也发现上述两种抗体阳性。这表明这些 地区有此病毒及其引起疾病流行的可能。由于受2003年及2004年两次SARS流行和病毒播散的影响，未能对上述地区血清和媒介中的病毒抗原、基因进行 检测和分析。测得病毒抗原或基因及分离出病毒，对于确定和评估本病流行态势是十分必要的。
结题英文摘要 Evaluation of epidemiology trends and situations of Xinjiang hemorrhagic fever, a virulent infectious disease, in the mid-western area of China Xinjiang hemorrhagic fever (XHF) (by the name of "Crimean-Congo hemorrhagic fever") was a most severe infectious disease with average mortality of 10~50%. It was caused by Crimean-Congo hemorrhagic fever virus ( or XHF virus), one of family Bunyaviridae, genius Nairovirus. The virus is maintained in enzootic foci by ticks. Human are most commonly infected by the bites of infected ticks and human-to-human transmission can occur especially in hospitals. The study aimed to know the possibility of the disease endemic and necessary prevention and control measures adopted in other mid-western areas besides Xinjiang. Lots of samples from humen, animals and ticks in mid-western areas were collected, tested and analyzed for IgG, IgM and viral antigens or genomes. Relative viruses were also attempted to isolate for further analysis (phylogenetic tree analysis, genotyping or subgenotyping). The results showed that, in all the suspected patients' sera collected from the areas, about 10% were IgG positive, and some of them IgM positive either. Furthermore, in northeastern areas in China, some sera were also found positive. All of these indicated that there exits the possibility of virus circulating and epidemic of the disease. Because of the epidemic of SARS in 2003 and spread in 2004, viral antigen and gene detections and analysis have not finished yet in these sera and ticks of areas above, which was very important for identifying and evaluating the epidemiological trends of the disease.
结题中文主题词 抗体抗原；基因检测；流行态势；新疆出血热
结题英文主题词 Antibodies;Antigens;Gene detection;Epidemic trends;CCHF or XHF;

30400431 HBx蛋白稳定HIF-1a通路及致肝纤维化和肝癌的分子机理
申请书摘要在已有的基础上（我们发现HBx可以激活HIF-1），进一步探讨HBx激活HIF-1通路的机制，特别是①HBx诱导内质网/线粒体释放 Ca2+ 、Ca2+和HIF-1a核转位的关系；②胞浆内Ca2+升高激活Src激酶以及MAPK磷酸化激酶，磷酸化对HIF-1a的影响；③HIF羟化修饰酶经 磷酸化后活性改变对HIF-1α的影响；④HBx激活HIF-1通路后的基因转录产物：脯氨酰-4-羟化酶、VEGF、Flt-1、NOS、HO、糖酵解 酶等表达变化。探讨HBx在不同表达水平下，稳定HIF-1a蛋白的作用及作用机理，阐明HBx在肝癌发生发展、肝纤维化、肝血管重建、门脉高压形成中的 作用，并寻找最佳干预靶点。

30430670 原发性肝癌的发育生物学机制
申请书摘要本项目拟建立与肝癌发生关系最密切的环境因素（乙肝病毒、黄曲霉素等）诱导卵圆细胞直接定向分化为肝癌细胞的体内外实验模型，为原发性肝癌的卵 圆细胞源性提供确凿的实验证据；并在此基础上深入探索环境因素导致卵圆细胞分化受阻、发育停滞转化为癌细胞的分子机制；从而系统阐明关于原发性肝癌的新的 发育生物学机制。这一理论的建立将从发育生物学的角度揭示肝癌发生的本质，切实推动对肿瘤发生学说的认识，支持和发展肿瘤干细胞理论。更重要的是它为诱导 肝癌细胞向正常细胞分化提供了理论依据，从而可创建发展一种全新的以逆转为目的的治疗肝癌的有效手段，这完全不同于以往以消灭癌细胞为目的的传统方法。同 时这一理论应用于临床可指导在肝癌术后进行促分化或逆转治疗，以及行癌旁组织中的卵圆细胞检测以预测复发。

30371395 体内外人工调控HIF-1α基因表达对人肝癌细胞增殖与凋亡作用的影响
申请书摘要缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）与恶性肿瘤的生长、代谢、浸润和转移等关系密切。近年来研究发现，HIF-1α与肿瘤细胞的增殖和凋亡有 关。在不同的肿瘤细胞中，HIF-1α的作用可能不同，或促进或抑制凋亡。但HIF-1α对肝癌细胞的作用目前还不清楚。本研究通过建立可调控HIF- 1α表达的肝癌HepG2细胞系，人工调控HIF-1α在肝癌细胞中的表达，研究比较不同HIF-1α表达水平对肝癌细胞增殖与凋亡作用的影响；建立可调 控HIF-1α表达的肝癌裸鼠动物模型，通过调控HIF-1α在体内的表达，进一步观察HIF-1α在体内对肝癌细胞增殖与凋亡作用的影响。同时，采用 siRNA（short interfering RNA; siRNA）封闭HIF-1α在体内外肿瘤细胞中的表达作对照研究，在分子和细胞水平探讨HIF-1α影响肝癌细胞增殖与凋亡的作用机制，为以HIF- 1α为靶点的肝癌基因治疗提供理论依据。
申请书主题词 肝肿瘤;缺氧诱导因子-1α;增殖;凋亡
结题中文摘要 HIF-1α与肿瘤细胞的增殖和凋亡密切相关,许多研究得出了不同的结果。为了进一步论证HIF-1α对肝癌细胞增殖和凋亡的作用及其可能的机制，本研究 通过建立可调控HIF-1α表达的HepG2细胞系及动物模型，通过调控HIF-1α的表达，研究比较不同的HIF-1α表达水平对肝癌细胞增殖和凋亡的 影响。结果显示肝癌组织中HBx 与HIF-1α的表达明显相关,HBx 可以明显上调肝癌组织中HIF-1α的表达,两者的共同表达对原发性肝癌细胞的生物学行为可能有重要影响；随着HIF-1α基因表达增 加，CyclinD1 和CyclinA蛋白表达增加， CyclinE蛋白表达水平无明显变化；HIF-1α反义寡核苷酸肿瘤组织注射可以抑制肝癌组织中HBx诱导的VEGF表达，抑制表达HBx的肿瘤生长； 肝癌组织中HIF-1α与Omi/HtrA2表达明显相关，HIF-1α可以下调Omi/HtrA2的表达从而抑制肝癌细胞的凋亡。结论显示HIF-1α 基因在体外可以增加肝癌细胞增殖活性，促进肝癌细胞周期，而且随着HIF-1α表达水平的增加，对细胞增殖和周期的促进作用进一步加强。

30571951 癌症是一种由单克隆细胞起源，经过无限增殖而形成的以癌细胞为主体的恶性病变。尽管癌组织中的癌细胞起源于同一细胞，但它们的生物学特性不尽相同。在肿瘤 组织中，一些具有很强肿瘤形成能力的细胞叫肿瘤驱动细胞，而那些肿瘤形成能力差或完全失去肿瘤形成能力的细胞则是肿瘤驱动细胞不同程度分化的产物。由于肿 瘤驱动细胞多具有与干细胞相似的自我更新能力和一定的分化潜能，并具有一些与正常干细胞相同的细胞标记蛋白，因此肿瘤驱动细胞又被叫做癌干细胞。因此癌干 细胞决定着癌症的发生、发展与转归。与致癌HPV感染密切相关的宫颈癌也应存在一个癌干细胞群体。本项目旨在通过分离鉴定宫颈癌干细胞, 研究宫颈癌干细胞的细胞和分子生物学特性，以阐明宫颈癌发生的分子机理。通过对癌干细胞的细胞特异性分子或信号传导通路的研究，试图为开辟宫颈癌的个性化 根治途径提供理论基础。

30672230 肿瘤是一种干细胞疾病，肿瘤干细胞不断增殖分化是肿瘤无限增殖的源泉。传统的抗肿瘤疗法主要针对绝大多数已经分化的肿瘤细胞（非干细胞），而难以根除肿瘤 干细胞。肿瘤干细胞比对应的分化成熟的肿瘤细胞更能耐受化疗药物的杀伤，并在化疗后继续产生新的肿瘤细胞。肿瘤干细胞是肿瘤耐药复发和治疗失败的真正根 源。高复发率和高耐药率是卵巢癌死亡率据高不下的主要原因。本项目以卵巢上皮性癌为模型，首先利用流式细胞术从卵巢癌中分离出肿瘤干细胞，再对严重联合免 疫缺陷鼠进行异种移植成瘤试验，证实晚期卵巢癌存在肿瘤干细胞，并明确其细胞标记蛋白；并通过蛋白芯片技术显示卵巢癌干细胞特有的分子标记和功能蛋白;观 察基因沉默或重建后肿瘤干细胞化疗敏感性的变化，探讨卵巢上皮性癌干细胞耐药的分子机制，揭示卵巢癌耐药的分子机理，为新药研发提供理论基础。

30672417 宫颈癌是世界上第二种最常见的妇科恶性肿瘤，浸润性宫颈癌是妇科肿瘤死亡的主要原因，宫颈癌以放疗为主。细胞外基质金属蛋白酶诱导因子 (EMMPRIN/CD147)与肿瘤侵袭转移相关，但在宫颈癌中未见报道。本研究首次在宫颈癌前期病变、宫颈癌和转移灶中研究EMMPRIN的表达与放 疗敏感性和预后的关系，并从体内、外研究中证实EMMPRIN与放疗抵抗性相关，其机理可能是通过VEGF、HER2和凋亡相关蛋白bim

30672427 整合素在肿瘤细胞增殖和肿瘤组织血管生成过程中起着极为重要的作用, 是目前抗肿瘤药物开发的一个重要靶点。申请人的前期研究结果表明肿瘤放疗抵抗与整合素的表达密切相关。细胞实验表明用siRNA 敲低(knock down) 整合素,能降低肿瘤细胞放疗抵抗。由于放疗抵抗已成为制约肿瘤治疗效果的瓶颈,开发新的能够克服它的手段无疑具有重大的意义。因此, 申请人拟用抗整合素抗体的PEI-DNA-Avidin-B

60702002 非编码RNA在生物体内受到多种调控方式的作用，本项目旨在利用生物信息学方法研究选择性剪接调控非编码RNA的相关问题。主要研究内容包括：非编码 RNA选择性剪接的识别和多种剪接因素对非编码RNA选择性剪接的调控作用。与mRNA相比，非编码RNA以不同的方式行使功能，由于其外显子不编码蛋白 质，这使得许多mRNA选择性剪接研究的方法不适用于非编码RNA。本项目将从剪接和选择性剪接角度，比较非编码RNA和mRNA的异同之处，并提取有效 的特征，以开发基于机器学习的非编码RNA选择性剪接识别方法和调控研究方法。同时，将构建国际上第一个非编码RNA选择性剪接的数据库分析系统，为国内 外同行进行相关研究提供支持。本项目将有助于揭示非编码RNA选择性剪接的调控机理，也有助于研究其他调控方式对非编码RNA的作用，具有重要的科学意 义，必将推进我国非编码RNA调控领域的相关研究工作。

60703025 研究蛋白质与DNA相互作用对于理解大分子之间的作用关系以及药物的设计等都具有十分重大的意义.当前的研究多是基于序列层次上的，对于实践的指导作用不 明显.与序列相比，蛋白质结构具有更加保守的特性，本项目拟从结构分析的角度研究蛋白质与DNA的相互作用关系.首先采用计算智能方法对已知的蛋白质和 DNA的复合体分类，对于每一类蛋白质在多结构比对的基础上挖掘其结构Motif，而后通过这些结构Motif与PDB中已有的蛋白质对应。这样对于给定 的DNA,可根据与其作用的蛋白质结构Motif在PDB中找出能够与其相互作用的蛋白质候选集。同时，本项目还将对具体问题如蛋白质分类、多结构比对、 结构Motif挖掘等进行算法的开发和改进。本项目的研究成果不仅对于生物及制药等领域具有巨大的现实意义，而且其研究思路和方法将为其它相关计算生物学 的研究带来启发作用。

60703047 分子自动机是一种能够在分子水平按照自动机逻辑规则运行的生化反应系统，其最大特点是反应过程无需人工干预，完全通过生化反应自动完成。包含2个状态的有 限分子自动机已经成功地应用于经过高度简化的癌症模型的基因诊疗实验。本项目拟进一步研究分子自动机应用于复杂疾病模型的诊断问题。从理论上计算采用不同 限制性内切酶对自动机编码的影响，结合限制性内切酶特性研究多状态自动机的字符、状态编码与读取头方向可变分子自动机的编码模型，通过理论与实验研究提高 分子自动机的计算能力使之适应复杂疾病模型的基因诊断。分子自动机运行过程无需人工干预，是一种可编程的自治系统，对于疾病的诊断与治疗可以完全自动进 行。通过分子自动机在基因水平对疾病进行自动诊疗，人类有可能从根本上遏制癌症等疾病的发生与发展。本研究将对分子自动机、DNA计算以及医学、生物学的 相关方向产生积极作用。

60736028 基本的细胞过程通常受到基因调控网的调节。生物工程技术的最新进展为设计人工合成基因调控网提供了可能。人工基因调控网对揭示细胞功能提供了新的逻辑途 径，并且在生物制药等领域具有良好的应用前景。基于细胞生物学原理和最新的生物工程技术，我们将设计和构造某些简单的基因调控网，用以刻画基本的细胞过程 和模拟基本的生物现象。拟构建的人工网络包括：基因切换网、细胞通信网、细胞凋亡网、生物节律的人工控制网、可激励的基因环路等。通过对这些简单基因调控 网络的构建，我们试图找出一般的基因环路设计原理及其控制原理。进一步，针对这些人工基因调控网，建立数学模型，进行理论分析。一方面，分析这些系统的动 力学行为，特别是找出动力行为发生改变的参数阈值；另一方面预测这些系统可能具有的倾向行为，为生物学实验和实际应用提供指导。此外，设计某些生物实验用 以验证所构建的基因调控网。

60771024 揭示细胞内分子网络及其行为是在分子层次认识疾病机制和指导用药的重要基础,分子网络的研究已是生物医学基础研究中的重要内容，整合多层次、异源数据，采 用生物信息学的方法研究分子网络是生物医学研究面临的重要挑战。本项目以转录因子NF-kappaB分子网络为研究对象，研究基于互信息、秩和基因模块表 达谱等的转录表达数据跨平台整合分析算法、基于机器学习的表达型确定算法和基于Bayes推理的数量性状座位（eQTL,expression Quantitative Trait Loci）计算算法，通过整合转录基因表达谱数据和遗传信息，研究特定表型的分子网络结构和行为。最后，将集成所研究算法和基因组学实验数据，开发一套整 合多层次生物分子数据进行分子网络研究的工具或在线分析平台，为疾病分子机制的研究提供生物信息学支持。

60773084 本申请项目针对冠心病这一严重威胁人类健康、中医诊治有独特优势的重大疾病，选择拥有名医/名药/名方、以治疗冠心病专病为一大特色的北京西苑医院为合作 单位，根据冠心病临床专家提出的、具有显著研究和应用价值的分析挖掘需求，综合运用中医药学及人工智能、数据挖掘、数据仓库与OLAP分析、统计分析等智 能技术，在建立高度结构化、便于分析挖掘的冠心病中医临床数据库的基础上，通过创建数据仓库，实现临床多因素随机组合等OLAP分析，并采取人机结合、临 床与信息技术研究人员密切结合的方式，分析挖掘冠心病中医临床的辨证相关因素、中西药联用的相互作用、中医证型演变规律等重要的临床规律和知识，探索基于 数据的临床研究新模式。此项研究对于进一步提高冠心病中医临床辨证和治疗能力、促进中医药的信息化具有重要意义.

30270610 肝内肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）促进肝纤维化形成的作用在国内外已见诸报道。但是有关RAS抑制剂（ACEI和AT1受体阻滞剂）的抗肝纤 维化机制研究还知之甚少。本研究结合国际上的最新研究进展从体内研究和体外研究两个层面探讨RAAS的作用机制。本研究率先较为系统地从细胞和分子水平阐 明血管紧张素Ⅱ和醛固酮对肝星状细胞和枯否细胞作用的信号转导机制，首次提出血管紧张素Ⅱ和醛固酮可能通过激活核内NF-КB和EGR-1调控肝星状细胞 的增殖和活化。RAS抑制剂可抑制NF-КB和EGR-1的活性从而抑制其下游促肝纤维化因子如PDGF-BB、 TGF-beta1的转录与合成。NF-КB和EGR-1通路可能是RAS抑制剂抗肝纤维化的作用靶点。本研究为阐明肝内RAS在肝纤维化形成中的作用机 制提供了一个新思路。

30271506 研究整体自发性高血压大鼠和肾性高血压大鼠肥厚心肌和血管紧张素Ⅱ致肥大的培养乳鼠心肌细胞时钟基因及局部RAS元件基因日周期表达与心肌肥厚的关系并分 析机制。本研究发现：高血压大鼠肥厚心肌RAS元件日周期表达异常、血管紧张素转化酶活性周期紊乱，伴心肌与主动脉时钟基因Bmal1,per2及蛋白产 物日周期表达紊乱。血管紧张素Ⅱ致肥大的培养心肌细胞时钟基因节律性表达异常且峰值增高，伴AT1受体表达上调。上述异常与MAPK通路中ERK蛋白的节 律性表达上调及磷酸化的增强有关。本研究结果表明血管紧张素Ⅱ具有潜在的授时因子作用，其致心肌肥厚作用与心肌局部生物钟的紊乱有关。保护心脏生物钟的节 律性正常是AT1阻断药防治心肌肥厚的重要机制之一。

30271435 本课题研究证实，压力超负荷引起的成年心肌细胞肥大过程中伴有心肌细胞（MC）AT1受体和AT2受体表达增高，与AT1相比较心肌细胞AT2受体涉及的 信息传递网络更广泛，且AT1与AT2受体之间似并不是简单的拮抗关系；AngⅡ在促进成年心肌成纤维细胞（CF）ECM基因（fibronectin、 proα-1 collagen type Ⅲ）、细胞增殖相关分子(IGFBP3、 MBP1、 grp75、P68、cdc2)、细胞骨架蛋白(vimentin)和细胞代谢分子(ferritin-H、succinyl-CoA synthetase、snapin)表达上调的同时，引起其细胞内信号分子(CGI-121、 PP2A)、胶原代谢调节基因(PCPE)、补体和细胞骨架蛋白(actin related protein、spectrin)表达下调；AT1受体阻滞可引起心肌成纤维细胞上AT2受体表达的上调，心肌成纤维细胞AT2活化在心肌间质改建中起 着重要的作用；ACEI制剂在抑制压力超负荷性心肌改建时可降低肥厚心肌组织中AT1 受体的表达，而对肥厚心肌组织中AT2受体表达无明显影响。

30770974 肝内肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是肝纤维化研究热点，它的激活可促进肝纤维化。血管紧张素转化酶2（ACE2）-血管紧张素(1-7) （Ang (1-7)）是新发现的RAAS组分。新近发现，ACE2-Ang (1-7)对血管紧张素转化酶-血管紧张素II（AngII）-醛固酮（Aldo）轴有显著抑制作用，可抑制心、肾等器官纤维化。目前国内外研究主要集中 在ACE-AngII-Aldo轴对肝纤维化影响，而ACE2-Ang (1-7) 轴对肝纤维化作用研究较为鲜见。本研究首次将慢病毒载体介导的lenti-ACE2、lenti-ACE2siRNA感染肝星状细胞、枯否细胞和大鼠，观 察ACE2过度表达或抑制时，肝纤维化改变及对TGF-β/Smad、NF-κB信号通路的影响。首次在体内外观察Ang (1-7)对肝纤维化的抑制作用。为阐明ACE2-Ang (1-7)抗肝纤维化机制提供实验依据。

30772175 我们试图采用基因芯片及各种分子生物学技术，对糖尿病状态下全身及阴茎局部肾素血管紧张素系统（RAS）各组分的表达水平进行检测，了解糖尿病状态对 RAS系统的影响及机制。然后通过动物实验研究，观察RAS抑制剂[血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）]对糖尿病大 鼠勃起功能的保护作用。并从以下4个方面来研究其作用机制：1、对全身及阴茎局部RAS的影响; 2、对阴茎结构影响;3、对血管舒缩因子平衡的影响; 4、对ROS的影响。最后在动物实验的基础上，进行ARB，ACEI治疗DED的临床实验研究。本研究将为RAS抑制剂用于DED的治疗提供理论依据，同 时可以筛选出一些有效治疗DED的RASI药物。

30700269 肠易激综合症（IBS）是一种常见病，以慢性、反复发作性的腹痛（内脏高敏感性）与胃肠道动力障碍为主要症状。IBS的病理生理机制还不清楚，既往的研究 提示肠道菌群过度生长、气体潴留等可能导致胃肠道感觉过敏与运动异常。硫化氢（H2S）是体内一种气体信号分子，胃肠道细菌和胃肠道上皮组织能产生 H2S。本课题组的前期研究发现H2S能兴奋肠道传入神经，并且H2S的作用可能与肠道嗜铬细胞（EC细胞）分泌ATP与5-HT有关，因此我们提出 H2S可能是胃肠道内参与IBS的一种重要的生物活性小分子，而肠道嗜铬细胞可能是其作用的细胞靶点。本课题将进一步探讨内源性H2S对肠道敏感性以及对 EC细胞功能的影响，围绕EC细胞上的钙通道、钙激活的钾通道（BK）以及ATP激活的钾通道（KATP）探讨H2S作用的分子机制。这项研究将能为揭示 IBS的病理生理机制和寻找新的治疗靶点提供重要线索。

30770740 硫化氢（H2S）作为一种新的神经活性物质，其在神经细胞内的功能研究必将开辟一个崭新的医学研究和应用领域。根据我们前期研究中的发现，我们提出内源性 H2S可作为一种细胞内在的抗氧化机制调控神经细胞氧化应激的工作设想。为进一步证实该设想，我们拟建立神经细胞的氧化应激模型，探讨氧化应激对神经细胞 H2S/CBS体系的影响，应用 CBS的特异性激动剂和抑制剂等工具药以及RNA干涉（RNAi）和基因转染等分子生物学技术，重点评价内源性H2S的改变对神经细胞氧化应激损伤的影 响，以明确CBS/H2S体系与神经细胞氧化应激的相互关系，阐明内源性H2S对神经细胞氧化应激的调控作用；探讨KATP对内源性H2S调控神经细胞氧 化应激的介导作用，以了解内源性H2S对神经细胞氧化应激的调控作用的细胞内分子机制。本研究可为揭示神经细胞氧化应激损伤的机制提供一个新的研究思路， 为神经保护和抗神经细胞氧化损伤提供一个新的策略。

30770797 颈动脉体化学感受器通过介导代偿性呼吸反射维持体内氧和二氧化碳气体的稳态。颈动脉体I型上皮细胞作为O2的感受器细胞，其细胞膜上的钾通道在氧感受中起 重要作用，但氧感受的分子机制仍不清楚。硫化氢（H2S）是体内一种气体信号分子，既往研究提示H2S能激活ATP依赖性钾通道（KATP）从而发挥抑制 效应。我们的前期研究发现外源性H2S能兴奋颈动脉体化学感受器；抑制内源性H2S生成可阻断颈动脉体对急性低氧的反应。我们提出H2S生成酶 （CBS）、血红素氧合酶（HO-2）与BK通道可能组成对氧敏感的功能性蛋白复合体，通过CBS产生的H2S可能干预HO-2/CO/BK信号通路从而 参与氧感受与氧稳态调节。本项目将在整体、组织和细胞分子水平验证这一理论，并围绕HO-2/CO/BK信号通路探讨H2S作用的分子靶点。本项目不仅能 为氧感受与H2S作用的分子机制提供新的解释，而且可能为揭示某些疾病的发生机制提供重要线索。

30772565 近年来, 我们发现H2S在大鼠心肌梗死模型中有心肌保护作用（J Appl Physiol 102:261-268, 2007,Am J Physiol. Heart & Cir., submitted 2007）。我们并证实了在心脏组织中CSE在mRNA水平有两种形式的同源物存在(CSE-L和CSE-S)，但在其他中胚层相关组织如肝脏和肾脏中并 不存在。这种剪切变异的序列已经在GenBank注册(No.AY641456)。本研究的目标有：（1）进一步明确CSE/H2S在心肌的作用和其相关 的下游信号靶点；（2）明确CSE-S和CSE-L在大鼠心肌胞内酶功能的差别；（3）检测CSE-S及CSE-L在成熟及发育心肌中的亚细胞分布; (4) 结构优化产生内源性H2S和激活CSE的大蒜中硫化合物的主要功能团（SAC, DADS, Allicin etc.）, 以开发成为新一代的心血管保护的候选药。

30600442 目前，对我国养猪业危害很大的猪圆环病毒2型感染的致病机理尚不清楚。本项目围绕猪圆环病毒2型对其靶细胞-猪微血管内皮细胞的作用，研究猪圆环病毒2型 在其中的复制能力，研究猪圆环病毒2型感染对其活性的影响，研究猪圆环病毒2型感染对其膜表面的部分抗原递呈功能分子、黏附分子以及细胞因子表达的影响、 和对其抗原递呈功能的影响，分析猪圆环病毒2型感染对猪微血管内皮细胞递呈抗原、调节免疫应答和炎症反应等免疫功能的影响作用，从而明确猪圆环病毒2型能 否在微血管内皮细胞中复制、阐明猪圆环病毒2型对微血管内皮细胞活性的影响作用，阐明猪圆环病毒2型感染对微血管内皮细胞相关免疫功能的影响作用，以初步 揭示猪微血管内皮细胞在猪圆环病毒2型感染中的作用，为进一步阐明猪圆环病毒2型的致病机理提供新的线索和理论依据。

30400138 本项目拟使用免疫组织化学技术、荧光影像系统、原代细胞培养、单细胞内Ca2+荧光测量技术、双向电泳和质谱等技术，观察骨髓基质细胞在体外对神经干细胞 分化的调节作用，分析骨髓基质细胞调节神经干细胞分化的机制，鉴别骨髓基质细胞分泌的调节神经干细胞分化的物质组成，研究骨髓基质细胞诱导神经干细胞分化 为神经元的信号转导通路以及神经元存活的信号转导通路，鉴别出骨髓基质细胞分泌的调节神经干细胞向神经元分化和促进神经元存活的神经营养活性物质，为将来 使用骨髓基质细胞和骨髓基质细胞分泌的神经营养活性物质协助治疗神经系统疾病提供实验依据。

30560159 肺动脉高压(PH)是临床常见的一种以肺动脉血管重构为主要病理特征的疾病，持续发展将导致心肺功能衰竭而死亡。目前该病的治疗以扩张血管药物为主，由于 无法从根本上逆转肺血管病变，治疗效果较差。而大量研究提示，骨髓间充质干细胞（MMSC）具有分化为血管内皮细胞和形成新生小血管用于缺血性器官病变和 肢体闭塞性血管疾病的治疗，而血管内皮生长因子（VEGF）能促进MMSC向内皮细胞分化，增加新生血管的形成。据此，我们欲使用MMSC联合VEGF基 因用于PH动物模型的治疗，观察其治疗效果，评价其适用性和安全性，并探讨其作用机制，为临床的推广应用提供理论依据。该研究在国内外未见报道，具有重大 创新性。如获成功，将是PH治疗方法上的一个重大突破和创新，将从根本上解决PH发生的病理基础，有可能达到根治的目的。其研究成果将具有极大的推广应用 价值，对于挽救广大PH患者的生命具有十分重要的意义。

30670835 以人工合成的β1-肾上腺素受体细胞外第二环肽段（β1-AR-ECII）建立大鼠长期主动免疫模型，观察此模型是否可以诱导大鼠在体心肌细胞凋亡；用心 衰大鼠模型诱导的抗β1-AR-ECII抗体阳性血清建立大鼠被动免疫模型，观察并比较此两种模型在诱导大鼠在体心肌细胞凋亡中的异同。采用琼脂糖凝胶电 泳技术、免疫组化技术、微量酶活性检测技术、免疫印迹技术以及RNAi技术观察抗β1-AR-ECII抗体对培养的成年大鼠心肌细胞致凋亡作用的机制和主 要信号转导途径。通过腹腔植入渗透泵给予caspases抑制剂，观察抗β1-AR-ECII抗体诱导的心肌细胞凋亡对大鼠在体心功能的影响。从细胞水平 和整体水平阐明抗β1-AR-ECII抗体致心肌细胞凋亡的机制和可能的意义，从而加深对抗β1-AR抗体阳性的心脏疾病发生过程中自身免疫机制的理解， 并为临床治疗相关疾病提供新思路。
 

30500165 我们国际上首先报道了正常血钾型周期性麻痹SCN4A基因新突变Arg675Gln和可疑突变Val781Ile，并发现一重要现象即669Arg- - 672Arg-675Arg结构的特殊性。我们拟应用定点诱变、细胞转染及膜片钳技术进一步研究SCN4A基因新突变Arg675Gln/Gly/Trp 及可疑突变Val781Ile的地位及发病机理；对比Arg675Gln/Gly/Trp与Arg669His、Arg672His/Gly/Ser的功 能差异，力图阐明相邻突变导致不同临床表型（hyperKPP/normoKPP对hypoKPP）的机理；明确Arg669-Arg672- Arg675结构之间的联系。这将有利于加深对离子通道尤其电压门控钠通道的结构和功能的理解；有利于揭示诸如周期性麻痹等离子通道病的发病机制；明确诸 多突变的作用，也将为确立完善准确的周期性麻痹基因诊断方法奠定基础，为新药开发奠定理论基础。

30672003 眼皮肤白化病Ⅰ型（OCA1）是以黑色素缺乏和眼、皮肤异常为临床表现的遗传性出生缺陷，尚无治疗方法，患者终生残疾。预防与优生是目前唯一有效的应对策 略。本研究组首次开展了中国大陆人群OCA1相关的TYR基因突变研究，已检出13种突变等位基因（其中6种属国际首次发现），初步结果显示，我国大陆 TYR基因突变谱与其他国家、地区明显不同。本项目拟在前期研究基础上：⑴继续深入分析20例以上OCA1患者TYR基因突变情况，并对本组已发现的6种 新突变和本项目可能发现的新突变进行致病性研究，结合前期研究结果，在较大样本基础上揭示中国大陆人群TYR基因突变谱，具有重要理论意义和应用价值。⑵ 建立一套适于我国OCA1患者的基因诊断/产前基因诊断方法，简便准确、成本低廉，可用于OCA1的确诊、携带者检出及产前基因诊断，在遗传咨询、防止患 儿出生、降低OCA1群体发病率及致病基因频率方面,具有良好应用前景和社会效益。

30470722 目前普遍认为，家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterlolemia，FH）归因于低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein- receptor，LDL-R）基因突变。本课题打破传统理论框架，提出新假说："FH是一类单基因遗传性疾病, 不同致病基因的突变导致不同亚型"。为深入研究新突变体在FH亚型发病中的分子机制，本课题以收集到的临床确诊纯合FH但经DNA序列分析未检测到 LDL-R基因突变的6个家系为研究对象，以可导致严重FH样表型的PCSK9、ARH基因为靶基因或全基因组扫描寻找未知基因，采用现代分子遗传学研究 方法，经家系连锁分析、变性高压液相色谱、Southern杂交检测突变类型，克隆突变体观察表达产物对LDL代谢的影响、患者淋巴细胞功能修复试验确定 基因突变的致病性，最终验证新假说。本课题对阐明遗传因素致动脉粥样硬化的机制有重要意义。

30700317 心脏钠通道基因（SCN5A）突变临床可表现为扩心病，但SCN5A突变是通过直接损伤心肌细胞致扩心病，还是通过心律失常继发扩心病，国际上存有争议， 而使临床治疗原则得不到确认。我们曾在一扩心病家系中发现一个新的SCN5A突变A1180V，电生理结果显示该突变导致通道失活后钠电流增加