Cancer Res：看见肿瘤转移

研究者首先倒腾出了一个道具（如下图），在聚二甲硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）支架里，灌注一层I型胶原，由于预先在中间放置圆柱形的模具，因此将模具抽出后将获得一个管状通道。在管状通道内表面铺上血管内皮细胞，在I型胶原基质里埋进肿瘤细胞，就大功告成啦。

忍不住秀下这个酷炫的道具，看下图，可以看到I型胶原基质中的HT-1080纤维肉瘤细胞似乎已经向血管壁伸出了欲望的触手。

再看，这次研究者在基质中埋了MDA-MB-231腺癌细胞，这种细胞带有两种标记，细胞核带有GFP（绿色荧光蛋白）的标记，而细胞质则带有YFP(黄色荧光蛋白)标记（如下图）。看到了吗，胖胖的细胞正在使劲往血管壁上蹭呢。注意，胖胖的细胞的后面有透明的隧道，这是它千辛万苦降解了胶原基质，努力开辟出来的绿色通道。这个现象与人们既往对肿瘤细胞迁移的认识是相一致的，即肿瘤细胞会沿着已有的低基质密度的通道迁移，因为这种情况下受到的机械阻力最小。那么这个低基质密度的通道哪里来呢？它可以来自肿瘤细胞群体中的“先锋细胞”的开拓，也可能是成纤维细胞、内皮细胞或者平滑肌细胞的创作。

研究者还拍到了另外一种侵袭的场景（下图）。可以看到细胞的前缘伸出许多突出物，而后缘则为钝圆。这是肿瘤细胞“运动的姿势”，由前缘突出物拖拽细胞体前行，它的形成可能与actin的多聚化的稳定分极相关，接受化学梯度的调节，譬如EGF梯度。

那么当肿瘤细胞历经千山万水终于抵达血管的时候，又会做些什么呢？研究者拍到了三种有趣的情况。不活跃的细胞就停留在基质/血管的分界处了，而活跃的细胞就钻入血管，而也有成簇的细胞促生了局部血管芽。俗话说，黄色的树林里有两条路，我不能同时涉足，我选择了其中一条，从此决定了我的一生。在基质/血管的界面的不同表现，也默默奠定了肿瘤细胞后期的生物学行为，分别为休眠、进入血管和促进血管新生。

我们先看第一种定居在基质/血管界面的细胞。研究者拍到这种细胞在基质/血管界面并不增殖（下图）而其运动速度也较没有铺血管内皮细胞的胶原管道中慢。那么血管内皮到底是如何限制了肿瘤细胞的运动呢？我们可以想象，肿瘤细胞的运动是其前缘与前方发生局部粘附，而后缘与基质解除粘附，就这样一步一步向前挪。但是在基质/血管边缘，则存在着与血管内皮细胞竞争基质表面的问题，因此可能限制了它的运动。而肿瘤细胞的增殖也受到限制，这可能与内皮细胞会释放静息诱导的血管分泌因子（quiescence-inducing angiocrine factors）相关。

我们再看看肿瘤细胞如何钻入血管。下图是被研究者拍到的过程图。我们惊奇地看到，在第13h的时候，肿瘤细胞失去极性，变圆，14.3h的时候已经向血管壁进军，而15h的时候，肿瘤细胞似乎已经被水流带走，只在基质/血管交界处留下带红色荧光蛋白标记的胞体的一小部分。在这个过程中，在肿瘤细胞钻入血管的那个点，血管内皮细胞排列也受到扰乱，出现200um左右的缝隙。但再经过24h即约莫39h的时候，血管内皮又重新恢复到原来的样子。这种改变可能是因为肿瘤细胞分泌多种因子或直接通过机械接触激活了血管内皮细胞。

最后我们看看成团的细胞如何诱导血管新生吧。如下图，一团细胞通过四周基质向血管传递机械力量，使得血管扭曲并向肿瘤细胞团膨胀。在接下来的6h中，最靠近肿瘤细胞的内皮细胞伸出长度在15-20um之间波动的突出物。研究者观察到的这个现象与目前人们对于血管新生的认识也是一致。

【小编神叨叨】

看了这么多，眼睛似乎也疲累了。总的来说，本文研究者开发出了一个包含“血管、基质、肿瘤细胞”三个要素的平台，它能够一定程度地模仿肿瘤侵袭-转移级联过程中的行为，让许多理论和假说可以得以“眼见为实”。但是它的不足也是明显的，比如血管壁上仅铺了血管内皮细胞，缺乏其他细胞譬如平滑肌细胞。但是不管怎样，对于痴迷肿瘤转移研究感兴趣的科研工作者，这是一个不错的体外模型，将很大程度上丰富人们对肿瘤细胞与血管壁相互作用的过程的认识。