Nature：一个失败的止痛药的逆袭之路
2018-11-21 小通 生物通
“我本想先放一放免疫学，”本文一作Cronin说。“结果却事与愿违。” 2013年，波士顿儿童医院享有盛誉的疼痛学家Clifford Woolf博士和化学家Kai Johnsson博士（美国Quartet医学生物技术公司创始人之一）掌握着非麻醉性缓解疼痛的关键，他们发现，四氢生物素（tetrahydrobioptrin，BH4）是神经病理性和炎症性疼痛敏感的主要天然调节剂。于是他们在2013
“我本想先放一放免疫学，”本文一作Cronin说。“结果却事与愿违。”
2013年，波士顿儿童医院享有盛誉的疼痛学家Clifford Woolf博士和化学家Kai Johnsson博士（美国Quartet医学生物技术公司创始人之一）掌握着非麻醉性缓解疼痛的关键，他们发现，四氢生物素（tetrahydrobioptrin，BH4）是神经病理性和炎症性疼痛敏感的主要天然调节剂。于是他们在2013年成立Quartet Medicine专注于抑制BH4产生来阻止数百万慢性或急性疼痛患者疾病进展，而不至于导致成瘾或耐受等问题。
以人类基因组数据和化学生物学为后盾，再加上1700万美元的A级项目支持，Quartet公司获得了成功。然而，2017年夏天，Quartet公司的毒理学研究揭示，该药物对神经系统有副作用，如此有希望的止痛药存在漏洞！
今天，研发团队终于传来好消息，激发了有关BH4的新一轮研发热情——该药物可能对治疗自身免疫性疾病和癌症具有深远意义。《Nature》杂志报告，BH4在体内起到免疫恒温器作用，可以提高和降低T细胞活性水平。
在自身免疫性疾病和人类细胞系以及动物模型中，研究人员通过药理学阻断BH4途径来抑制T细胞增殖，在癌症模型中，可以通过升高BH4水平，增强T细胞免疫应答。
“在炎症状态下靶向BH4可以抑制T细胞活性，在癌症情况下增加T细胞活性，”Woolf说。“靶向相同通路，获得相反结果，表明了该通路的重要性，也代表了一种全新的治疗方法。”
免疫恒温器
具体而言，研究人员发现BH4可以调节线粒体的铁平衡。为了达到活化状态，T细胞需要更高水平的线粒体能量，为了产生能量，线粒体需要更高水平的铁。
当T细胞处于压力之下，身体产生更多BH4，增加铁的供应，允许细胞加强分裂和激活。当BH4水平较低时，线粒体不能获得所需的铁，T细胞活化受到抑制。
在癌症情况下，肿瘤代谢产物可以阻断BH4，抑制T细胞活化和癌症监测，通过增强BH4可以抵消这种抑制。
“它的好处在于它从上游指导特定类型T细胞功能，”Woolf说。“大多数治疗自身免疫性疾病的现成药物基本上都是直接靶向T细胞的。”
研究小组发现，BH4途径仅在感染期或需要T细胞增殖时才活跃，正常情况下，T细胞的正常更新不需要BH4途径。
据报道，一种名为QM385的小分子药物可以高效地抑制BH4途径、阻断T细胞增殖。
八年药物研发的背后故事
来自爱尔兰的博后学者Shane Cronin在2006年加入Woolf实验室，他师从维也纳分子生物技术研究所的著名免疫学家Josef Penninger，后来，他准备将其研究方向从免疫学转向疼痛的神经生物学。
“我本想先放一放免疫学，”本文一作Cronin说。“结果却事与愿违。”
Woolf团队刚刚发表了有关BH4的第一篇文章后，为了鉴定可抑制BH4表达的化合物，Woolf让Cronin利用GFP荧光小鼠设计药物筛选实验。
在别人来看筛选结果可能没什么特别，但是在Cronin看来它们有点奇怪：这些化合物与他在免疫学实验室使用过的用来调节T细胞功能的化合物竟是同一批。
“首先，我想，好吧，这是开我玩笑的吧？不过很快，我意识到我可能发现了某些未知的细节，”Cronin说。为了确认，他回顾了有关BH4的所有文献，并利用隔壁免疫学实验室的试剂和技术证实了他的初步发现。Woolf对此表现出了好奇心并鼓励Cronin继续探索。但是Cronin遇到了一个障碍：当时Woolf实验室缺乏研究T细胞的工具和设备。
一次回维也纳的偶然机会，使情况出现了转机。Cronin之前的实验室（Penninger实验室）决定接受他并全力支持该项目。于是，Cronin再次得到了欧洲顶级免疫学实验室的资源和经验。
“于是，障碍迎刃而解，”Cronin说。
双刃剑治疗
在Cronin、Penninger和Woolf以及BH4研发团队的共同努力下，它们将实验范围扩展到免疫相关疾病模型，包括接触性皮炎、多发性硬化、结肠炎以及最终的癌症。
“接下来再没有奇迹发生。我们通过八年合作努力，不断地拼凑拼图、把它拆了再重新拼凑……”Cronin回忆。“但是，我猜，科学之美大概就是从那些‘奇怪’的时刻开始，最终发现一些不可思议的东西。”
在Penninger和Woolf两位大师的指导下，Cronin探讨了BH4的双向治疗潜力。除了抑制免疫相关疾病T细胞，他想知道，在癌症中会发生什么。于是Penninger和Cronin提高了几种癌症小鼠模型的BH4水平，效果很明显，肿瘤缩小了，转移扩散全部停止了。
“身为一名免疫学家，我曾参与定义了一些典型的T细胞激活途径，”Penninger说。“这就像打开了T细胞生物学的一扇全新大门，我们现在可以理性地关闭这扇门以治疗自身免疫性疾病，或者让这扇门开得大一点来杀死癌症。”
从失败到逆袭：Quartet公司的未来
2017年8月，本来已经接近完成的止痛药研发工作受到了打击：一项临床前研究显示，尽管BH4抑制剂作为止痛药来说是“靠谱的”，但是它却高于预期水平跨越了血脑屏障，由于它对某些关键神经递质生产发挥重要作用，研究小组担心抑制BH4可能会减少或阻碍某些神经信号。Quartet只好提前“关门”。
Quartet公司主席和投资人Bruce Booth在博文中评价该公司是一个“成功的失败”。为期三年的投资项目，表征了BH4途径在各种疼痛模型的体内特征，开发和测试了1500多种潜在的抑制剂和亲和剂，产生了大量坚实数据。
如今，这些数据可作为推进新发现的基础。Woolf相信，有关这些药物的免疫相关疾病临床测试最早可在18月内开始。
“我们始于大量的化学知识，这是很不寻常的。通常情况下，你应该是从一些有趣的生物学发现开始，”Woolf说。“那么现在，因为Quartet的化学帝国已经建成了，我们随时都可以开跋了。”
保持开放的心态
BH4抑制剂将从靶向治疗特应性皮炎、银屑病、系统性红斑狼疮、关节炎和炎症性肠病开始。至于肿瘤方面，研究团队打算或多或少地从零开始。
“在肿瘤抑制方面，我们看到了巨大的生物学效应。但是我们仍然需要找到一种有效的药理学方法来实现这一目标，并彻底解决安全性问题，”Woolf说。
他们正在探索如何增加癌症患者生产BH4的化合物，希望有朝一日让其参与其他疗法（例如免疫检查点抑制剂）。虽然现在还为时过早，但是Woolf和Penninger对这方面的潜在适用性感到兴奋，但是对于它是如何做到的感到有点敬畏。
“这很奇怪，”Woolf说。“我是神经生物学家，我从来没想过会到免疫学领域工作。但是这些天来，我不断勉励自己，我们都应该尽量避免把自己锁在狭小的空间。”
“如果人们能够保持开放的心态，并愿意遵循自然规律，那么在很多交叉点和边界将会找到许多有趣的发现，”Penninger说。
原始出处：
Shane J. F. Cronin, et al.The metabolite BH4 controls T cell proliferation in autoimmunity and cancer.Nature 563 , 564–568.November 2018
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