骨靶向药物更佳给药间隔研究，降级方案有望成为骨转移患者标准治疗
2019-06-11 王杰军教授 肿瘤资讯
对于骨转移患者，确定常用骨靶向药物(BTAs)的最佳给药间隔(如地诺单抗和双膦酸盐)仍然是一个重要的临床问题。因此，研究者开展此项随机试验，在乳腺癌和前列腺癌骨转移患者中每12周对比每4周使用骨靶向药物的非劣效性进行了比较。
背景
对于骨转移患者，确定常用骨靶向药物(BTAs)的最佳给药间隔(如地诺单抗和双膦酸盐)仍然是一个重要的临床问题。因此，研究者开展此项随机试验，在乳腺癌和前列腺癌骨转移患者中每12周对比每4周使用骨靶向药物的非劣效性进行了比较。
方法
无论既往是否接受过如地诺单抗、帕米膦酸或唑来膦酸的骨转移患者均可纳入该研究。研究对象被随机分到每12周或每4周接受所选骨靶向药物治疗组，为期一年。主要研究终点是健康相关生活质量 (HRQL) (EORTC-QLQ- C30 功能域 -躯体子域)。次要终点包括：疼痛（EORTC-QLQ-BM22 - pain domain），总体健康状况（EORTC-QLQ-C30），有症状性骨相关事件（SSE）发生率和发展成SSEs的时间。此外，研究还比较了两组不良事件和毒性情况。
结果
共入组263例患者（60.8%的乳腺癌患者和39.2%的前列腺癌患者），每12周治疗组130例（49.4%），每4周治疗组133例（50.6%）。其中138例患者之前未使用过骨靶向药物。研究中使用的骨靶向药物包括地诺单抗（n=148，56.3%），唑来膦酸（n=63，24.0%）和帕米膦酸（n=52，19.8%）。
每12周给药组和每4周给药组的数据在HRQL-躯体域（中位数（范围）：0[-86，40] vs.0[-66，53.3]），疼痛（中位数（范围）：0[-66，72]vs.0[-100，88]），总体健康状况（中位数（范围）：0[-100，66.7] vs.0[-83，33.3]），有症状性骨相关事件发生率（N[%]：24[18.5%] vs.22[16.5%]，1年无SSE率（中位数（范围）：73.2%[63.6，80.7%]vs.77.9%[69.1，84.4]）均无显着差异。对之前未用过骨靶向药物和已使用过的，以及对分别使用地诺单抗、唑来膦酸和帕米膦酸的患者进行亚组分析，结果显示12周组和4周组之间无显着差异。另外，肾损害（2.3% vs. 3.0%）、有症状性低钙血症（1.5% vs. 1.5%）或颌骨骨坏死（0.8% vs. 0.8%）的报告率无显着差异。
结论
本试验的结果与先前报道的唑来膦酸的逐步降级试验结果一致。本试验也包含接受了逐渐降级的地诺单抗和帕米单抗的患者。虽然瑞士REDUSE试验的结果还有待观察，但就所提供的数据表明，降低所有常用骨靶向药物治疗水平是一个合理的治疗选择。临床试验资料：NCT02721433。
专家点评
以地诺单抗和双膦酸盐为代表的骨靶向药物可以降低骨相关事件的发生率、推迟骨相关事件的发生时间，目前已经在骨转移的晚期肿瘤患者中得到广泛使用。但是，使用骨靶向药物的最佳用药剂量和最佳用药持续时间目前尚无定论。在经典治疗方案中，患者从确诊骨转移后开始接受骨靶向药物治疗，每3-4周重复，直至死亡。有关骨转移生物标志物的研究显示，接受双膦酸盐、地诺单抗治疗的患者，接受首剂治疗后体内NTX、sCTx、BSAP等骨生物标志物的水平快速下降，当给药间隔大于3~4周时，仍旧能够维持在较低的水平，其原因可能与骨靶向药物的半衰期较长有关。考虑到长期使用骨靶向药物的副作用，优化骨靶向药物的给药间隔就成了目前亟待解决的问题。
目前在研的主要的骨靶向药物给药间隔有标准方案（每4周给药1次）和降级方案（每12周1次）。从单项临床研究的数据来看，标准方案发生肾毒性、下颌骨坏死、消化道反应的几率高于降级方案。2015年Ann Oncol发表的一项Meta分析汇总了1项帕米膦酸、3项唑来膦酸和2项地诺单抗的研究，结果显示每12周给药方案与每4周给药方案相比，骨相关事件的发生率、骨靶向药物的不良反应、骨生物标志物的数值均无统计学差异。2017年发表于JAMA Oncol的前瞻性随机双盲对照III期OPTIMIZE-2研究显示，在骨转移的乳腺癌患者中，接受降级方案唑来膦酸和/或帕米膦酸治疗的患者，在骨相关事件的发生率、发生首次骨相关事件的时间、安全性等方面，均不劣于接受标准方案的患者。2017年发表于JAMA的随机对照开放标签III期CALGB 70604研究同样证实，接受唑来膦酸降级方案的患者与标准方案的患者相比，2年内骨相关事件的发生率、骨转移灶疼痛评分、体力状况评分、下颌骨坏死、肾功能损伤等均无显着性差异。
在2019ASCO支持/姑息部分做口头报告的本项研究，与既往已发表的研究相比，其主要特点在于：1）纳入了使用地诺单抗、唑来膦酸和帕米膦酸的患者，扩大了骨靶向药物的范围；2）以患者生活质量评分为主要研究终点，以骨相关事件和不良反应等为次要研究终点，从不同视角呈现了不同治疗方案的优劣。本研究结果进一步证实了前述III期临床研究的结论。
如果骨靶向药物降级使用，可以减少患者的就诊次数、降低不良事件的发生率、减少医药费。期待正在进行的大样本的随机对照临床研究的结果，降级使用骨靶向药物有望成为骨转移患者的标准治疗。
王杰军主任医师，教授，博士研究生导师，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会主任委员，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会前任主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
饶洁医学博士，主治医师，湖北武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心主治医师，以第一作者发表论文4篇，荣获第十届全国癌症康复与姑息医学大会优秀论文二等奖，参与国家重大专项课题1项。在乳腺癌或难治性前列腺癌骨转移患者中每4周或每12周使用骨靶向药物（地诺单抗、唑来膦酸或帕米膦酸）的疗效和不良反应的对比研究（ABS：11501）第一作者：Mark J. Clemons，渥太华医院肿瘤科，渥太华大学，渥太华，加拿大
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