氧化还原平衡及新诊疗策略研究新进展—发現运动和抗氧化干预有效调控糖尿病和健康稳态的前哨标志物

重大疾病的发生和发展（包括肿瘤、心血管、代谢性疾病）是导致患者死亡的主要因素，随着现代医学的理论发展和科技进步，人们发现氧化还原（REDOX）平衡对维持人体健康稳态的重要意义。氧还状态失衡是重大疾病发生的早期病因，所以我国科学界集基础和临床各学科专家相继召开了氧还平衡与重大疾病香山科学会议和全国性的自由基氧还平衡战略及转化研讨会，并形成“氧还平衡，调治结合”的新诊疗策略共识，但如何科学界定平衡，并找到标志物指导精准合理干预，使机体恢复健康稳态，是人们迫切需解决的难题，需要寻找相关联的突破点。

图1：氧还平衡战略研讨会主席复旦大学刘珊林教授在线下会场作主题报告、华东师大钱旭红院士主持

糖尿病在慢性代谢性疾病中具有代表性，它的发生与肥胖和健康水平密切相关，现也已成为全球性的一个公共卫生问题。为此，复旦大学自由基医学及生化专家会同华东师大研究人员以糖尿病为切入点开展有关氧化还原平衡的相关研究。2型糖尿病的特征是体内糖代谢异常，呈高血糖，其源头与肝脏的氧化还原失衡有关。运动和补充抗氧化剂作为糖尿病非药物治疗策略，日益受到大家的关注。但现实中有糖尿病人或者其它慢性病人希望通过运动提高健康状态，甚至对疾病治疗有作用，但有人没有效果反而加重病情，所以有人怀疑运动是否有好处。运动在一定情况下有益健康，但运动并非适合所有人，不适合的运动反而会损害机体的健康。判别适量运动指标的缺少使得运动疗法的益处受到了限制。另外，抗氧化营养干预和运动在自由基研究中表现出相反的作用机制，抗氧化和运动组合有时候会抵消了彼此的益处。运动和抗氧化干预何种情况对人体有益处，采用哪种干预对哪种人群适合，并不清楚。因此需要寻找能区分个体差异，指导个性化干预的一种新的评价方法。

近日，复旦大学、华东师大自由基医学领域相关学科专家联手在国际著名杂志eLife上发表了题为 “肝脏AMPK激活对动态REDOX平衡的响应是运动改善血糖控制的生物标志物”（Hepatic AMPK signaling activation in response to dynamic REDOX balance is a biomarker of exercise to improve blood glucose control）的文章。作者通过对2型糖尿病大鼠进行运动和抗氧化剂干预的比较，首次发现适度的运动可以通过提高代偿性抗氧化能力，从而在肝脏中达到较高水平的氧化还原平衡。相反，抗氧化剂干预通过抑制氧化应激实现低水平的氧化还原平衡。这两种干预措施都可以通过激活肝脏AMPK信号来促进葡萄糖分解代谢和抑制糖异生，从而改善糖尿病，维持机体健康稳态。该论文被遴选为“eLife digest”科学文摘评述报道。

适度的运动可以减轻许多疾病的症状，包括精神、神经、代谢、心血管、肺部、肌肉骨骼，甚至癌症(1)。然而，关于如何界定适量运动和过量运动尚没有一个合适的生物标记物。作者在之前的工作发现调节肝脏的氧化还原平衡可以改善血糖控制(2)。本研究中作者发现在运动过程中，运动产生的不同水平的ROS对肝脏AMPK的活性和表达具有不同的调节作用。适度的运动产生的ROS促进了肝脏AMPK谷胱甘肽化的激活。然而，过度运动使线粒体功能受损，增加了氧化损伤，抑制了AMPK的活性和表达。作者首次提出AMPK的激活/降解结合氧化损伤的指标，可以研究作为糖尿病运动干预时的氧还状态变化的“前哨”标志物（sentinel biomarker），用以分析判别适度和过度运动的氧化还原平衡状态阈值，以指导适当的运动或抗氧化剂干预。

图2：AMPK可作为运动和抗氧化治疗糖尿病的前哨生物标志物

（图源：Wu ML.et al.,eLife,2022）

本研究中氧还平衡前哨标志物的发现可以帮助科学界定氧还平衡的状态；作者采用钟形曲线描述运动和抗氧化干预下ROS与生理功能的关系，也有说服力地提示运动和抗氧化干预需要个性化。对于亚健康及糖尿病前期人群，可以坚持有规律的适量运动，以恢复健康稳态。轻度的病人可以在氧化还原平衡范围内选择适度的运动和/或抗氧化干预，对于较严重的糖尿病可以采用抗氧化干预但可能不适合运动干预。运动力度还要根据本人年龄/体质，在运动中跟踪观察氧化还原状态的动态变化，从而对运动的强度进行精细调节。AMPK前哨标志物的发现为氧还平衡指导抗氧化剂和运动对糖尿病患者个性化有效干预和调控提供了理论依据；对亚健康和其他疾病的有效防治也将具有指导意义。

我国自由基医学领域资深专家刘珊林教授、复旦大学上海医学院施冬云教授为本文共同通讯作者，具体实验工作由复旦大学基础医学院及华师大氧化还原医学中心相关研究人员合作共同完成。该研究获得了国家自然科学基金的资助。

Reference

1. Luan X, Tian X, Zhang H, Huang R, Li N, Chen P, et al. Exercise as a prescription for patients with various diseases. J Sport Health Sci. 2019;8(5):422-41.

2. Wu M, Liao L, Jiang L, Zhang C, Gao H, Qiao L, et al. Liver-targeted Nano-MitoPBN normalizes glucose metabolism by improving mitochondrial redox balance. Biomaterials. 2019;222:119457.