JCO：新一代BCR-ABL系列治疗儿童Ph+慢性粒细胞性白化病安全有效

慢性粒细胞性白血病（CML）是骨髓造血干细胞异常增殖的恶性肿瘤，在儿童中极为罕见，仅占所有儿童白血病的3%。CML是由于第9号和22号染色体发生基因重组而产生的融合基因BCR::ABL1（费城染色体阳性Ph+）导致。一代酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼短期内的疗效尚可，但长期观察30%的疾病当药物反应不佳或无法耐受。甚者，长期服用改用会导致生长恶化。二代取代达沙替尼和尼洛替尼对于产生更替或不耐受的Ph+CML患者药效可以，但需每天两个空腹标签，且有目标不良事件。

博舒替尼（bosutinib）作为新一代酪氨酸激酶抑制剂，对Src家族抑制剂和BCR-ABL均有抑制作用。且已被FDA批准用于慢性期的Ph+CML成人患者。对于初诊的成人患者推荐剂量为每天侧壁400mg。对于对其他治疗有依赖性或不耐受性的Ph+ CML成人患者，每天应为500mg。

近日，由荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯-索菲亚儿童医院 Dr. Zwaan 领衔的国际团队在 《临床肿瘤学杂志》上 发表了题为“  Bosutinib 用于治疗慢性期慢性粒细胞白血病耐药和不耐受儿童患者：ITCC054/COG AAML1921 研究第一阶段结果”的文章 。该研究报道了对正常人的影响Ph+CML，静止其他支架具有耐受性或不耐受性的儿童患者用博舒替尼治疗的临床一期结果，旨在为该类儿童患者的二期治疗剂量提供指导。确认博舒替尼是安全、耐受和有效的。对有耐受性或不耐受性的患童的二期治疗每天应应颈部400mg/m2（最大剂量600mg），初诊患者每天应认可300mg/m2（最大剂量500mg）。

ITCC-054/COG AAML1921是一项多中心、单臂、开放标签的临床I/II期试验。该研究由欧洲伊拉斯谟医学中心和美国肿瘤儿童学组织（COG）发起，由辉瑞公司资助。一期研究对象包括一至18岁的Ph+CML、在既往治疗中有相关性或不耐受性的患者。二期还包括初诊为Ph+CML的病史，推荐的治疗剂量取决于一期的临床试验结果。

该一期研究共招收28个慢性期的Ph+CML病童，每天药物300mg/m2，350mg/m2或者400mg/m2。有效主要评估完全血液学反应（CHR），主要的细胞理智的反应率(MCyR)，细胞完全理智反应率(CCyR)以及主要分子学反应率(MMR)。有效性的中位感知时间为23.8个月。 首先到数据统计结束，最佳反应的CHR、MCyR、CCyR和MMR的累计率分别为100%、96.4%、92.9%以及46.4%。6个患者初始没有血液学反应的(CHR)在第4个月的时候都达到了项目指标（图一）。根据CCyR和MMR结果，博舒替尼在病童中的治疗效果与其他已发表的临床一/二期试验中的第二代酪氨酸抑制剂的效果相当显着。

一至两年的总生存率为100%（95%CI），第三年为85.7%(95% CI,63.3-100)。一至三年级的无事件生存率分别为96.3%(95% CI, 89.4-100), 91.92% (95% CI, 81.7-100) 以及70% (95% CI, 47-100) (图二)数据统计结束，有8个患者因未达到满意的药效而停止了治疗。第一剂量分别为300mg/m2 (2)、350mg(3)以及400mg(3)。治疗停止后的累计用药率记录在图三。安全性评估结果，儿童患者中最常见的不良作用为腹泻（93%,n=26）、腹痛（71%,n=20）、呕吐（61%,n=12），以及皮肤类疾病(39%-43%,n=23)。

综上所述， 该临床一期结果证实博舒替尼对于耐受或不耐受性的儿童患者是安全和有效的。值得一提的是该临床试验（NCT04258943）的二期包括21 个被初诊为 Ph+CML 的患者，每天剂量 300mg/m2。该初诊患者们的MCyR和CCyR反应率分别为76.2% (95% CI: 52.8, 91.8)以及71.4% (95% CI: 47.8, 88.7)。MMR 反应率为 28.6% (95% CI: 11.3, 52.3) ，中间期为 14.2 个月。

意义在于，2023年9月26日，FDA批准将博舒替尼适应症分级包括儿童患者一岁及以上被初诊为慢性期Ph+CML和对既往治疗有依赖性或不耐受同时批准了新的胶囊剂量50和100mg，为此类罕见儿童白血病患者带来了一个新的治疗选择。