Science：科学家发现导致青蒿素耐药性元凶

4月6日，Science发表的一项研究结果表明，疟疾寄生虫基因组中的一个区域可能是目前最有效的疟疾疗法产生耐药性的“元凶”。这一发现所涉及的耐药性似乎正在东南亚地区蔓延。

在疟疾流行的任何地方，青蒿素已经成为绝对的“主打”疗法。有关青蒿素的耐药性最早于2005年在柬埔寨西部首次被发现。这种耐药性并不会导致青蒿素治疗的彻底失败，但它却减缓了清除患者血液中导致疟疾的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的速度。

研究人员一直担心，恶性疟原虫的青蒿素耐药菌株会扩散到撒哈拉以南非洲，就像在其他的疟疾疗法——例如氯喹和拮抗剂药物中见到的那样。

为了找到导致青蒿素耐药性的原因，美国圣安东尼奥市得克萨斯生物医学研究所的遗传学家Ian Cheeseman及其同事，比较了柬埔寨、泰国和老挝的恶性疟原虫人群在青蒿素治疗后所表现出的不同清除率。研究人员在最新出版的《科学》杂志上报告了这一研究成果。

通过绘制91个恶性疟原虫中的单字母脱氧核糖核酸（DNA）差异，研究小组在恶性疟原虫基因组中的33个区域找到了最近发生的强烈选择的证据。据介绍，强烈选择是由进化压力造成的，旨在进化出对药物的抗性。

研究人员接下来利用2001年至2010年从泰国疟疾患者体内采集的血样档案，分析了每个基因组区域与清除率之间的关联。他们发现，2001年，只有不到5%的恶性疟原虫表现出缓慢的清除率；而到2010年，这一数字超过了50%。

恶性疟原虫基因组13号染色体上两个毗邻区域中的突变被认为与青蒿素的抗药性具有强烈的联系。研究人员估计这一区域至少占到了清除率中可遗传突变的1/3。

研究人员发现几个基因或许应该对青蒿素耐药性负责。但Cheeseman表示，没有证据表明，耐药性的进化缘于这些基因的突变；事实上，它可能是由能够改变这些基因活性的非编码遗传序列中的突变所造成的。他强调：“此时此刻，我们对于耐药性的发生机制仍然一无所知。”

美国坦帕市南佛罗里达大学从事疟疾抗性研究的Dennis Kyle认为，这项研究“强调了可让我们集中精力的基因组中的一些关键区域”。

Kyle指出，尽管寄生虫依然受到药物的影响，但青蒿素耐药性的部分属性表明了生物学的复杂性。青蒿素耐药性有可能与多个基因有关，甚至涉及更多的基因组区域，从而使搞清抗药性的全部遗传基础成为一项艰巨的任务。

此外，Cheeseman表示，青蒿素耐药性很难在实验室中进行研究，这是因为目前无法复制寄生虫的缓慢清除。

有证据表明，青蒿素耐药性正在成为一个越来越大的问题。上周在《柳叶刀》杂志上发表的一篇论文指出，至少在8年前，青蒿素耐药性便出现在泰国和缅甸的边境地区，并且这种情况正变得日益严重。Cheeseman表示，当前的计划是对柬埔寨的一小块地区“进行快速再评估”。

Kyle表示：“如果这些具有青蒿素耐药性的寄生虫传播开来，那将成为一个问题。我们并没有多少备份的药物。”

青蒿素是从菊科植物黄花蒿所提炼出来的倍半萜内酯化合物，是治疗恶性疟原虫所引发的疟疾的特效药。

doi:10.1126/science.1215966
PMC:
PMID:

A Major Genome Region Underlying Artemisinin Resistance in Malaria

Cheeseman, Ian H.; Miller, Becky A.; Nair, Shalini; Nkhoma, Standwell; Tan, Asako; Tan, John C.; Al Saai, Salma; Phyo, Aung Pyae; Moo, Carit Ler; Lwin, Khin Maung; McGready, Rose; Ashley, Elizabeth; Imwong, Mallika; Stepniewska, Kasia; Yi, Poravuth; Dondorp, Arjen M.; Mayxay, Mayfong; Newton, Paul N.; White, Nicholas J.; Nosten, Fran?ois; Ferdig, Michael T.; Anderson, Timothy J. C. 

Evolving resistance to artemisinin-based compounds threatens to derail attempts to control malaria. Resistance has been confirmedin western Cambodia and has recently emerged in western Thailand, but is absent from neighboring Laos. Artemisinin resistanceresults in reduced parasite clearance rates (CRs) after treatment. We used a two-phase strategy to identify genome region(s)underlying this ongoing selective event. Geographical differentiation and haplotype structure at 6969 polymorphic single-nucleotidepolymorphisms (SNPs) in 91 parasites from Cambodia, Thailand, and Laos identified 33 genome regions under strong selection.We screened SNPs and microsatellites within these regions in 715 parasites from Thailand, identifying a selective sweep onchromosome 13 that shows strong association (P = 10?6 to 10?12) with slow CRs, illustrating the efficacy of targeted association for identifying the genetic basis of adaptive traits.