Circulation:通过抑制S -亚硝基谷胱甘肽还原酶改善心脏骤停与复苏的预后

2019-11-30 佚名 “罂粟花”微信号

一氧化氮的生物学效应是通过蛋白质S-亚硝化作用介导的。S-亚硝酰化蛋白的水平在一定程度上由脱氨酰酶S-亚硝基谷胱甘肽还原酶 (GSNOR)控制。本研究旨在探讨GSNOR抑制是否能改善心脏骤停与心肺复苏(CA/CPR)后的预后。

背景与目的

一氧化氮的生物学效应是通过蛋白质S-亚硝化作用介导的。S-亚硝酰化蛋白的水平在一定程度上由脱氨酰酶S-亚硝基谷胱甘肽还原酶 (GSNOR)控制。本研究旨在探讨GSNOR抑制是否能改善心脏骤停与心肺复苏(CA/CPR)后的预后。

方 法

成年野生型(WT) C57BL/6和GSNOR缺失(GSNOR?/?) 小鼠经氯化钾诱导心脏骤停后立即复苏。恢复自主循环(ROSC) 15分钟后,WT小鼠随机给予GSNOR抑制剂、SPL-334.1或生理盐水作为安慰剂。评估死亡率、神经预后、GSNOR活性和s -亚硝基化蛋白水平。在心脏骤停后的患者、施行心脏手术前的患者和健康志愿者的血浆样本中测量血浆GSNOR活性。

结 果

GSNOR活性在小鼠血浆和多种器官中均有增强,尤其是脑组织中。CA/CPR后6小时,脑内s -亚硝基化蛋白水平下降。服用SPL-334.1后可削弱大脑、心脏、肝脏、脾脏和血浆中的GSNOR活性增强,并使大脑中s -亚硝基化蛋白水平得以恢复。抑制GSNOR可减轻CA/CPR后WT小鼠的缺血性脑损伤并提高存活率( SPL-334.1组81.8%  vs. 安慰剂组36.4%,Log Rank P=0.031)。同样,GSNOR缺失可防止大脑中s -亚硝基化蛋白数量的减少,减轻脑损伤,并改善CA/CPR后的神经恢复和存活率。GSNOR抑制和缺失均减弱CA/CPR诱发的血脑屏障破坏。心脏骤停后的患者血浆GSNOR活性高于心脏手术前患者或健康志愿者(P<0.0001)。停药后患者血浆GSNOR活性与初始乳酸水平呈正相关(Spearman rs=0.48, P=0.045)。

结 论

心脏骤停和心肺复苏可激活GSNOR ,减少脑内S-亚硝化蛋白的数量。药物抑制或基因敲除GSNOR 可通过恢复CA/CPR后小鼠大脑中的S -亚硝基化蛋白水平来预防缺血性脑损伤并提高存活率。我们的研究表明,GSNOR是一种新型的脑损伤后生物标志物,同时也是改善心脏骤停预后的分子靶点。

原始出处:

Hayashida K, Bagchi A, Miyazaki Y, et al. Improvement in Outcomes After Cardiac Arrest and Resuscitation by Inhibition of S-Nitrosoglutathione Reductase[J]. Circulation,2019 ,139(6):815–827.



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