高敏肌钙蛋白T开启心肌梗死早期诊断新纪元

随着心脏生物标志物应用的不断发展，肌钙蛋白已成为诊断心肌梗死（MI）的首选标志物。肌钙蛋白的变化与临床表现、心电图改变共同构成了心肌梗死诊断的基石。2012年，欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）以及世界心脏联盟（WHF）更新的“心肌梗死通用定义（第三版）”（以下简称“定义”）充分肯定了高敏肌钙蛋白对急性心肌梗死诊断及鉴别的重要性。同时，美国心脏病学会基金会（ACCF）就高敏肌钙蛋白的正确使用、临床应用推荐和性能标准评价等问题发布了《肌钙蛋白水平升高的原因对临床应用意义分析专家共识》（以下简称“共识”）。

作为目前最好的肌钙蛋白检测方法之一，高敏肌钙蛋白检测以其最佳的灵敏度和特异性，已在临床广泛使用。但在临床实践中，如何更有效地运用高敏肌钙蛋白检测以快速早期诊断急性心肌梗死（AMI） ，改善急性冠状动脉综合症（ACS）危险分层与预后评估，提高其诊断和预后价值，成为我国专家努力探索的问题。

近日，在由中华医学会心血管学分会、中华医学会检验分会主办的“高敏肌钙蛋白临床应用专家研讨会”上，来自全国各地的心内科、检验科权威专家从心内科和检验科两个层面对高敏肌钙蛋白进行了详细解读，并对其临床应用、检测性能、检测结果的正确判读进行了深入探讨。

高敏肌钙蛋白临床应用与检测性能

肌钙蛋白是一种调节心肌收缩的蛋白质分子，由肌钙蛋白C（TnC）、肌钙蛋白T（TnT）和肌钙蛋白I（TnI）三个亚基组成[ 潘柏申，《心肌肌钙蛋白的临床应用》，《上海医学检验杂志》，2000年，第15卷第5期]。心肌细胞损伤时，肌钙蛋白就很快被释放入血液，血液中的浓度会持续升高，一段较长的时间内，有非常好的心脏损伤特异性。由此，心肌肌钙蛋白（cTn）作为生物标志物，以其明显优于早期标志物如肌红蛋白、CK-MB（肌酸激酶MB同工酶）等的灵敏性和特异性，成为目前诊断心肌梗死（MI）和对急性冠脉综合症（ACS）危险分层的主要依据之一[ 《高敏心肌肌钙蛋白在急性冠状动脉综合征中的应用中国专家共识》，《中华心血管病杂志》，2012年10月]。

传统的cTn检测方法灵敏度、精密度相对不高，血循环中的cTn如果浓度较低，便难以被检测发现，基本无法在表面健康人群中检测出cTn。在缺血症状或心电图改变不典型时，这有可能导致延迟诊断甚至误诊，不利于早期诊断、风险评估和预后判断。

随着心脏生物标志物技术的不断发展，具有高灵敏度和高精密度的高敏肌钙蛋白T（hs-cTn T）检测业已问世。罗氏诊断的cTnT自1989年问世以来至2010年已经历四代改进。最新上市的Elecsys? hs-Troponin T检测，其最低检测浓度只有0.003ng/ml，远低于99百分位值0.014ng/ml（符合新《定义》要求），是目前灵敏度最佳的cTn检测。目前衡量cTn检测方法的标准主要有两种，一是根据新《定义》要求，考察检测方法在参考上限第99百分位值的CV，以≤ 10%为最高标准；二是根据不同检测方法在表面健康人群中检测出血液中的cTn比例，以检出率大于等于95%为最高水平（第4级最佳试剂标准）。复旦大学附属中山医院检验科主任潘柏申教授表示：“如果按照这两个检测评价标准来看，hs-cTnT是目前最好的cTn检测方法之一。”

hs-cTn还可实现对心脏轻度或轻微损伤的灵敏检测，在临床应用中具有极高的诊断和预后价值。连续2 个样本间的浓度变化或者围绕第99 百分位值的浓度升高或降低都可为临床诊断及预后判断等提供重要信息。而连续检测比单纯以参考人群确立的临界值更能有效评估cTn浓度水平，实现更快速、准确的分型[ 宋凌燕，吴炯，郭玮，潘柏申，《高敏感心肌肌钙蛋白检测方法的临床应用》，《检验医学》，2010年8月]。

诊断ACS的首选生物标志物

《共识》将心肌梗死的临床分型分为：1型：由冠状动脉斑块破裂、裂隙或夹层引起冠脉内血栓形成，从而导致自发性心肌梗死。该类型患者的冠脉内膜不稳定，血栓形成是心梗发生的主要原因，需要进行溶栓和抗血小板等积极治疗；2型：继发于心肌氧供需失衡（如冠脉痉挛、心律失常、贫血、呼吸衰竭、高血压或低血压）导致缺血的心肌梗死。该类型心肌梗死没有血栓形成，因此扩张冠状动脉和改善心肌供氧是治疗的主要措施； 3型：疑似为心肌缺血的突发心源性死亡，或怀疑为新发生的心电图（ECG）缺血变化或新的左束支传导阻滞（LBBB）的心源性死亡。由于死亡已经发生，患者来不及采集血样进行心肌标志测定； 4型：与PCI相关的心肌梗死，其中将4型心肌梗死分为4a型和4b型。4a型心梗定义为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程所致的心肌梗死，包括球囊扩张和支架植入过程，标准是：术后患者血清肌钙蛋白水平升高超过99%参考值上限的5倍，并且有其中之一：心肌缺血症状、新的ECG缺血变化、造影所见血管缺失、有新的心肌活力丧失或新的室壁运动异常的影像学证据。4b型心梗定义为支架血栓形成的心肌梗死，标准是：冠脉造影或尸检所见有缺血相关血管的血栓形成，血清心肌标志物升高至少超过99%参考值上限；5型：与心脏搭桥手术（CABG）有关，患者的肌钙蛋白要超过99%参考值上限10倍，并伴有以下之一：ECG新出现的病理性Q波或LBBB、造影证实新的桥（静脉桥或动脉桥）内堵塞、新的心肌活性丧失或新发的局部室壁运动异常。

根据新《定义》，当cTn浓度高于健康人群参考范围上限的第99百分位值[此时的不精密度（以CV表示）应≤10%]，且临床上具有心肌缺血表现，或者有ECG的特征性改变时，即可诊断为心肌梗死，这意味着cTn已成为诊断ACS的首选生物标志物。

更快速的AMI早期诊断

根据《定义》，对临床表现出急性胸痛的患者，医生需立即使用hs-cTn进行检测。患者就诊时首次hs-cTn检测值低于或等于参考范围上限，3小时后的hs-cTn检测值高于参考范围上限，且升高的幅度大于参考范围上限的50%，可考虑为心肌坏死；若患者的初始hs-cTn检测值高于参考范围上限，也需在3小时后重复检测hs-cTn。如果第二次检测值高于参考范围上限，且升高的幅度大于初始值的20%，也可考虑为心肌坏死。在此基础上，还可以选择性的在6小时后进行第三次hs-cTn检测。同样，当6小时后的hs-cTn检测值高于参考范围上限，且升高的幅度大于参考范围上限的50%或大于初始值的20%，可确诊为心肌坏死。心肌肌钙蛋白升高或动态降低导致的心肌坏死结合临床上心肌缺血的表现，即可诊断为心肌梗死。

潘柏申教授表示：“以前，临床通常需要等待约6小时，以观察cTn有意义的增高。如今采用hs-cTn检测， 3小时后的检测值与6小时后检测值一致，因此，就能帮助临床在3小时内就可以快速、准确诊断AMI。”

更敏感的AMI鉴别诊断

《共识》指出，作为反映心肌坏死的特异的、灵敏的生物标志物，除急性冠脉综合症（ACS）和心肌梗死（MI）外，感染、炎症等可导致心肌细胞坏死的多种因素均可导致肌钙蛋白升高。

对于缺血性肌钙蛋白的升高，《共识》推荐分为急性冠脉综合症相关和非急性冠脉综合症相关两类情况进行考虑（见下图）。急性冠脉综合征主要包括不稳定心绞痛（UA）、非ST段抬高心梗（NSTEMI）及急性ST段抬高心梗 （STEMI）患者。

对于非缺血性肌钙蛋白升高的原因，《共识》主要提及心力衰竭、肺栓塞、慢性肾功能不全、脓毒症及部分化学毒性相关心脏损伤。因此，应用肌钙蛋白诊断急性冠脉综合症ACS和心肌梗死MI时，需要结合临床表现（症状病史或心电图变化或影像学变化）鉴别诊断，以正确解释肌钙蛋白升高的原因。”

复旦大学附属中山医院心内科葛均波院士表示：“缺少动态变化的hs-cTn值很可能反映慢性结构性心脏疾病。连续检测 hs-cTn （间隔 3－6 小时）可有助于了解cTn释放的动态变化过程，从而帮助鉴定患者究竟是急性心肌损伤（缺血所致），还是慢性损伤（心脏结构性病变和其他病变所致）。”

实现早期ACS危险分层

《共识》指出，根据肌钙蛋白检测结果以及病史、心电图等对ACS患者进行早期危险分层，可以指导临床治疗，改善患者预后。对于肌钙蛋白升高的高风险患者，可采取早期介入治疗（如抗血小板、CAS血管造影和重建）；对于风险较低的患者则可采取早期介入治疗或保守治疗（见下图）。

改善预后评估

“ hs-cTnT检测不仅实现了对AMI的早期诊断和鉴别诊断，而且作为导致心血管损伤事件的多种危险因子中的‘终点’标志物，对于急性冠脉综合征、心力衰竭及稳定型冠心病患者的心血管事件具有预测价值。对这部分患者而言，通过及早诊断并实施治疗和干预，能大大降低再次发生心血管疾病的风险，节省总体医疗花费，有效提高生存率。”中南大学湘雅二医院心血管内科赵水平教授指出，“而且，hs-cTnT检测对一般人群的心血管事件风险也具有重要的预测价值。”

葛均波院士表示：“连续监测hs-cTn值动态变化，变化的绝对标准比相对标准可能提供更好的结果。hs-cTn绝对值对于判断心肌梗死面积以及预后有重要价值。”

《共识》引用了deFilippi等人的一个纳入4211例社区老年居民（65岁以上，无心衰史）、随访中位时间11.8年的全国纵向队列研究。结果显示，2,794 例（66.2%）参与者可检测到cTnT；hs-cTnT基线水平及其后的变化情况与心衰、心血管死亡发生率明显相关。研究表明，hs-cTnT水平大于0.003ng/ml者，每100人心衰、心血管死亡的明显高于hs-cTnT水平低于0.003ng/ml者。对hs-cTnT基线水平高于0.003ng/ml者的动态检测发现，hs-cTnT水平升高大于50%组其心衰、心血管死亡的风险显著增高。

de Lemons等在一个纳入3,546例普通参与者（多民族，30至65岁）、平均6.4年的队列研究中发现，hs-cTnT （≥0.003ng/ml) 的可检测率约为25.0%，其中男性（37.1%）明显高于女性中的比例（12.9%）， 40岁以下（14.0%）明显低于大于60岁的人群（57.6%）。以磁共振成像评估心脏结构和功能，左室肥厚发生率在hs-cTnT水平最低组（＜0.003ng/ml）仅7.5%，而在hs-cTnT水平最高组（≥0.014ng/ml）达48.1%，左室收缩功能失不全、慢性肾病的发病率随hs-cTnT水平的增加而升高。随访期间的全因死亡率也随hs-cTnT水平而增高。调整传统心血管危险因素、C反应蛋白水平、慢性肾病、NT-proBNP水平等因素后，hs-cTnT水平是全因死亡的独立危险因素。

Saunders等在ARIC研究（纳入9698例基线时无CHD、中风，年龄在54至74岁的普通参与者）中发现，可检测到hs-cTnT （≥0.0030.003ng/ml） 者占66.5%，hs-cTnT水平大于0.014ng/ml者占7.4%。采用Cox 风险比例模型调整传统心血管危险因素、肾功能、高敏C反应蛋白水平、NT-proBNP水平后，CHD、死亡、心衰住院的发生率等随hs-cTnT水平的增加而增高。hs-cTnT水平最高组（≥0.014ng/ml）的CHD、致死性CHD、总死亡、心衰的风险均明显增高。即使是hs-cTnT中间组（0.003-0.014 ng/ml），全因死亡及心力衰竭的风险也相应增高。