盘点：近期非酒精性脂肪肝治疗新近进展
2016-08-18 MedSci MedSci原创
脂肪肝，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。脂肪肝是一种常见的临床现象，而非一种独立的疾病。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。非酒精性脂肪
脂肪肝，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。脂肪肝是一种常见的临床现象，而非一种独立的疾病。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。
非酒精性脂肪肝也叫做肝脏脂肪变性，是一种被严重低估的肝脏疾病，目前该疾病在全世界的发生率逐年增加。非酒精性脂肪肝通常与肥胖和2型糖尿病的发生有关。西方国家大约三分之一的人口都受到该疾病影响，通常不会出现明显症状。非酒精性脂肪肝是高卡路里饮食和缺乏运动的共同结果，在这种情况下肝脏会开始积累脂滴，刚开始的时候处于良性状态，但是会逐渐发展为非酒精性脂肪肝炎，许多病人最终发展为肝脏纤维变性、肝硬化甚至肝癌。
那么非酒精性脂肪肝近期又有哪些治疗进展，梅斯医学小编为您盘点。
【1】AIM：脂肪肝治疗——糖尿病药物显疗效
由佛罗里达大学健康研究员Kenneth Cusi博士牵头的一项三年临床试验发现，糖尿病药物吡格列酮用于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或NASH兼具安全与疗效。研究结果发表于《内科学年鉴》。
研究小组进行了一项单中心临床试验，纳入了101例糖尿病前期或 2 型糖尿病的NASH患者，随机分配至接受吡格列酮(45mg/d )或安慰剂组治疗18个月，随后进入吡格列酮治疗18 个月的开放标签阶段。研究发现，吡格列酮减少了58%的受试者的肝脏脂肪性活动。超过一半的受试者(51%)的疾病程度缓解至对肝脏无威胁的程度。
"令人兴奋的是，现在，吡格列酮可以改善脂肪过度堆积和肝脏炎症导致的肝脏疾病，并延缓肝纤维化到肝硬化的进程。这将为很多个体带来长期利益。"Cusi 说。（文章详见--
【2】科学家利用人类诱导多能干细胞成功建立非酒精脂肪肝模型
近日，来自德国杜塞尔多夫大学干细胞研究和再生医学研究所的研究人员利用诱导多能干细胞建立了一种体外模型系统，用于研究非酒精性脂肪肝。该研究由James Adjaye教授领导，发表在国际学术期刊Stem Cell and Development上。
本研究第一作者Dr. Nina Graffmann这样解释道：“虽然我们获得的肝细胞样细胞并没有完全分化成熟，但它们已经是研究非酒精性脂肪肝疾病的一个特别好的模型系统。”研究人员利用这一体外模型系统进行了部分研究，他们发现脂滴表面的PLIN2蛋白表达会出现上调，缺失PLIN2的小鼠即使进行高脂饮食喂养也不会发生肥胖。除此之外，参与糖脂代谢调控的重要转录因子PPARα的作用也在体外模型中得到重复。“在我们的系统中，我们可以高效地在肝细胞样细胞中诱导脂质储存，并可以在培养过程中加入不同因素调节相关蛋白或microRNA的表达。因此我们的体外模型为进行肝细胞降脂药物的分析提供了机会。”
该研究团队目前正在利用非酒精性脂肪肝病人的体细胞诱导多能干细胞，建立体外研究模型，希望能够发现促进该病发生的新机制。(文章详见--科学家利用人类诱导多能干细胞成功建立非酒精脂肪肝模型）
【3】Sci Signal：脂肪肝治疗的新靶点BTG1基因被发现
中国研究人员最近发现，一种叫BTG1的基因能够帮助小鼠预防脂肪肝，这为治疗脂肪肝提供了新思路。
这项研究由中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所的郭非凡教授领导完成，论文发表在新一期美国《科学·信号传导》杂志上。
据郭非凡介绍，BTG1基因广泛分布于哺乳动物的各个组织，参与调节一些疾病的发病过程，比如多发性硬化、乳腺癌、前列腺癌等。此前已有研究显示，BTG1基因的表达在肝癌患者的肝脏中显著降低，而肝癌的发生与脂肪肝的进一步发展有关，这就暗示着BTG1基因和脂肪肝关联的可能性。
新研究发现，常用的脂肪肝模型——瘦素受体突变小鼠的肝脏中BTG1基因的表达显著下降。如果给这种小鼠注射BTG1基因，可以缓解其脂肪肝。与此相反，敲除野生小鼠的BTG1基因则可以诱导其出现脂肪肝。（文章详见--Sci Signal：脂肪肝治疗的新靶点BTG1基因被发现）
【4】J HEPATOL：睡眠呼吸暂停加重了肥胖青少年患非酒精性脂肪肝的风险
有研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停和夜间低浓度氧气可导致氧化应激，这与成人非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的进展相关联。根据肝病学杂志的一项新报告，目前研究人员已经确定，这些因素也可能是儿童从NAFLD进展到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的重要触发因素。
调查人员研究了36名NAFLD青少年，和14名对照参与者，以评估阻塞性睡眠呼吸暂停和夜间低氧诱导的氧化应激是否促进儿童NAFLD的进展。
“数据表明，睡眠呼吸障碍是促进儿童NAFLD进展为NASH的一个重要氧化应激触发因素，”Sundaram博士说。“研究表明，NAFLD肥胖青少年具有OSA和低夜间氧量，并且其肝脏有明显的瘢痕组织，与无OSA和低氧的参与者相比，受OSA和夜间低氧影响的NAFLD患者在自由基的产生和抵消有害影响能力之间有更大的不平衡。”（文章详见--J HEPATOL：睡眠呼吸暂停加重了肥胖青少年患非酒精性脂肪肝的风险）
【5】J Hepatol：预测成年脂肪肝的儿童期危险因素
芬兰一项研究表明，成年脂肪肝的儿童期危险因素为小于胎龄、胰岛素高水平和体质指数(BMI)升高;纳入PNPLA3和TM6SF2基因变异检测可增强对成年脂肪肝的预测。论文5月24日在线发表于《肝脏病学杂志》(J Hepatol)。
这个研究横跨30多年，相当不易，这也说明研究的难度和价值。但是，从另一个角度而言，也没这么难！实际上，临床因素是30年前收集的，而基因多态性可以后测定（哪怕最后的研究时间点测定）都是可以的。这一点正是SNP研究的重要优势所在。人类的SNP原则上不会因为生长发育而改变，因此，允许置后检测或跟踪。然后再与当年的风险因素进行联合检测，就有望寻找出疾病发生的早期风险因子。
当然，有30年前如此完善的资料，多在北欧这些国家。而国内，多年以前缺乏这些完善的资料，或出生资料并未联网，使得研究变得十分困难。但是，这些问题，随着信息化技术改进，都会被改变。以后更重要的是，如何合理利用已有的信息化资料了。（文章详见--J Hepatol：预测成年脂肪肝的儿童期危险因素）
【6】JAMA Pediatr：非酒精性脂肪肝患儿患2型糖尿病的风险增高
该研究为多中心、横断面研究，在全美12个参与国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究的儿科临床中心进行，18岁以下通过肝穿刺活检确诊患有NAFLD的患儿都参与研究，研究人员关注的主要结果是按照美国糖尿病协会指标确诊的2型糖尿病和前驱糖尿病的患者人数及他们的就诊病史和相关检查结果。
在这项研究中，近30%的NAFLD儿童患有2型糖尿病或前驱糖尿病，他们患NASH的风险也更高，因此肝功能出现恶化的风险也更高。（文章详见--JAMA Pediatr：非酒精性脂肪肝患儿患2型糖尿病的风险增高）
【7】JAMA Intern Med：非酒精性脂肪肝患者中等强度的运动即可
近期发表在JAMA Internal Medicine的研究称，对于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，适度和剧烈运动对于肝脏脂肪的减少没有显著差异。
文中的剧烈运动为最大心率的65%-80%的运动，而适度则是最大心率的45%-55%的运动。
杜兰大学公共卫生与热带医学学院流行病学系的博士后研究员Hui-Jie Zhang博士和他的同事进行了一项随机临床试验，纳入220例中央肥胖和非酒精性脂肪性肝病患者（平均年龄53.9岁；女性占67.7%）。
研究人员写道，这项研究支持当前对非酒精性脂肪肝患者的运动管理：每周150分钟的适度或中等强度运动。（文章详见--JAMA Intern Med：非酒精性脂肪肝患者中等强度的运动即可）
【8】Obesity：代谢正常型肥胖也会增加糖尿病的发病风险，与非酒精性脂肪肝无关
近日，发表在Obesity的一项研究指出：代谢正常型肥胖也会增加糖尿病的发病风险，与非酒精性脂肪肝的存在与否无关。
研究纳入74509 名基线时期代谢正常的成年人，代谢正常定义为，除外腰围较大外，无任何代谢综合征表现，经过稳定模型评价胰岛素抵抗指数＜2.5。NAFLD定义为在没有过度饮酒或者其他明确病因的情况下超声检查发现肝脂肪变性。
研究表明，在代谢正常的人群中，超重和肥胖的个体其糖尿病的发病率增高，与NAFLD存在与否无关。该发现表明肥胖本身就会增加糖尿病的发病风险，与NAFLD无关。（文章详见--Obesity：代谢正常型肥胖也会增加糖尿病的发病风险，与非酒精性脂肪肝无关）
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