硝酸甘油：在软组织填充术后血管栓塞治疗中的应用

Hey guys，硝酸甘油糊剂的使用已成为疑似真皮缺血的重要干预措施。几乎没有循证医学支持它在这种美学环境中的应用。硝酸甘油糊剂是一种有机硝酸盐，属于一类对动脉和静脉有活性的抗心绞痛药物或血管舒张剂。硝酸甘油也在市场上销售，并在糊剂配方中用于标示外用途，用于治疗美容实践中使用填充剂注射软组织引起的罕见但显著的缺血性并发症，但它在扩张可能受损的小口径真皮血管方面的作用尚不清楚。

为了更好地了解硝酸甘油在美容手术中的作用，本文将回顾五个主题：

硝酸甘油膏的标示外用途、各种商业硝酸甘油制剂、不良反应、注意事项和药代动力学。最后，在熟悉硝酸甘油的作用机制后，我们将研究其在真皮填充剂诱导的局部缺血和皮肤坏死谱中在真皮血管系统中的作用。

硝酸甘油在皮肤病学中的应用

（所有非标签用途）

使用真皮填充剂进行软组织增强是为了获得更年轻的外观，并已成为美容医生实践中不可或缺的一部分。在进行这些注射时，医生必须注意与真皮填充剂相关的罕见但临床上重要的并发症。注射坏死引起的缺血性并发症可部分归因于几个因素。例如，疤痕、创伤或先前手术的解剖变异可能是导致局灶性坏死的诱因。由于瘢痕形成和解剖结构改变导致血液供应改变，既往接受过整形鼻术或癌症皮肤重建等手术的患者患此类并发症的风险可能更高。

Grunebaum及其同事报道，一名女性在鼻唇沟注射透明质酸后，左鼻翼坏死。填充产品的选择和正确注射技术的知识也在最大限度地减少潜在并发症方面发挥着重要作用。特别是，应避免在高危区域使用厚皮产品进行深度注射。从表面和中间注射，在注射前通过回拉柱塞进行抽吸，确保针尖不在血管中，并在几次治疗中使用小剂量的产品，将改善美容效果。

图：Grunebaum等人的案例

Glaich及其同事指出，填充剂剂量过大的过度矫正，尤其是小面积的过度矫正，超过血管内压力会导致邻近血管受压。血管供应本身的损害被认为是由血管的直接损伤、血管周围区域的受压或填充材料对血管的阻塞引起的。动脉损伤或栓塞有时会立即显现，注射区域会局部变白。当随后几天出现蓝色或紫色和网状变色时，怀疑坏死。10由此导致的动脉栓塞表现为长期疼痛、肿胀和深色变色11（图1）。

图1

如果不及时治疗，可能会出现严重坏死，因此必须确定这些不良反应的正确处理方法。如今，2%硝酸甘油膏（NitroBid，Fougera，Melville，NY）越来越多地用于填充剂注射后的血管损伤管理。Schonberger及其同事使用激光多普勒流量计（LDF）来评估硝酸甘油对下游低直径“阻力”小动脉局部血管舒张作用的真实性质（图2）。

经皮硝酸甘油贴剂应用部位前额灌注的平均血流量读数比安慰剂高365%（p=.005）（图3）。局部硝酸甘油在中小口径真皮血管中诱导局部血管舒张反应的能力支持医生在填充剂诱导的局部缺血中使用。

图2

制剂

硝酸甘油的不同商业制剂可供选择：Nitrobid（Fougera，Melville，NY）Minitran、Nitro舌侧泵喷（First Horizon Pharmaceuticals，Alparetta，GA）、Nitrek（Bertek Pharmacecals，Sugar Land，TX）、Nitro-TD Patch-A，和Nitrogard（Forest Pharmaceuticals，St.Louis，MO）（表1）。

这些商用硝酸甘油制剂有喷雾剂、软膏、透皮贴剂和胶囊，并作为静脉注射溶液。药代动力学通常，硝酸甘油的分布体积约为3L/kg。它通常以快速的速度（约1 L/kg/分钟）从该体积中清除，血清半衰期为3分钟。硝酸甘油代谢的初始产物是无机硝酸盐和1,2-和1,3-二硝基甘油。二硝酸盐作为血管舒张剂的效力较低，但其血浆半衰期比母体化合物长。它们被进一步代谢为非血管活性单硝酸盐，最终代谢为甘油和二氧化碳。硝酸甘油透皮系统是一个平面单元，旨在通过完整的皮肤提供硝酸甘油的连续控制释放。硝酸甘油的释放速率与所施用的化合物或贴片的面积直接相关。因此，每cm²的施用系统每小时递送约0.02mg的硝酸甘油。

表1

硝酸甘油糊剂也是在心绞痛症状发生时为患者提供硝酸甘油给药的有效方法。硝酸甘油的透皮系统和软膏形式的作用在30分钟内开始。贴片通常佩戴12至14小时，然后取出。在10至12小时的“无贴片”期后放置新贴片。每个系统中未分配的硝酸甘油用作贮存器，在正常使用中不输送。例如，12小时后，每个系统已经输送了其原始含量的10%的硝酸甘油。在健康志愿者中，硝酸甘油的稳态血浆浓度在施用贴片后约2小时达到。硝酸甘油必须避光，否则可能会失去活性而失去功效。一旦糊状物或贴片暴露在空气中，硝酸甘油就会迅速失效，因此每次使用后应立即将试管或容器密封。适当密封的试管可以重复使用。

图3

不良事件

应用部位刺激很少严重。在一项研究中，在接受为期26周的兔子身上观察到红斑、水肿、鳞屑、丘疹和真皮增厚，每天用10%硝酸甘油软膏以15、60和240 mg/kg的剂量进行治疗。这些影响在暴露结束后是可逆的。如果对硝酸甘油、单硝酸异山梨醇酯或二硝酸异山梨醇盐过敏，则不应使用硝酸甘油。

面部解剖和危险区域

皮肤坏死在某些潜在的“危险区域”比其他区域更容易发生。这些高风险区域包括眉间、鼻腔皮肤、太阳穴、鼻唇沟和嘴唇。经过多年的临床应用，在使用牛胶原蛋白的报告中，眉间区域已被发现是最常见的血管损伤和坏死区域。尽管填充剂注射后最常见的组织坏死部位是眉间，面部的许多其他部位都应该小心。Cohen及其同事报道了透明质酸脸颊注射术后的血管损伤。为了避免血管损伤和最终形成焦痂或疤痕，以上不仅应该全面了解面部解剖结构，包括常见的畸变，还应该注意每个患者的病史。例如，老年患者可能有更多的空位需要填补，因此根据经验，缺血的风险较低。年轻患者，尤其是有牙科或面部手术史的患者，可能面临更高的风险，因为手术创伤后出现异常新生血管，加上整体组织松弛程度较低。有整容、隆鼻、腮腺手术或抽脂病史的患者可能改变了解剖结构、血管供应或软组织厚度。在软组织扩张过程中，主要的面部血管（图4）是上唇动脉和下唇动脉，两者都在口腔角从面部动脉分支出来；角动脉，面部动脉的末端分支；鼻外侧动脉，角动脉的分支（图5）；鼻背动脉，与角动脉吻合；滑车上动脉，眼动脉的末端分支之一；以及源自颈外动脉的颞浅动脉（图6）。

图4

诊断哪条血管受到影响需要了解血管灌注的区域。用硝酸甘油糊剂治疗血管应在缺血附近和整个区域开始。例如，鼻翼和鼻中隔即将坏死可能是由于上唇动脉受损（图4）。下唇和上下巴的一部分坏死可能是由下唇动脉受损引起的。角动脉沿着翼沟走一条曲折的路线，并以其与眼动脉鼻背支的吻合处结束。它在面部血管系统中起着重要作用，为鼻翼、侧壁和内眼角的背部提供血液。在注射鼻唇沟上段或鼻翼沟时，应注意鼻外侧动脉栓塞引起的坏死，这对鼻翼区域的动脉供应至关重要。它的上鼻支分成小支，供应鼻背和鼻孔上缘。Kang及其同事和Inoue及其同事报道了在注射透明质酸破坏鼻侧动脉后，整个鼻翼区域坏死，伴有明显的结痂和焦痂变化。颞浅动脉的损伤可能会影响颞窝。最后，由于滑车上动脉的损伤，当注射眉间区域时，鼻根和前额中央下部可能会缺血（图6）。当我们都试图避免在额外侧上方注射肉毒毒素时，许多以上转而使用填充产品来减少动态运动产生的褶皱——这也会使眶上动脉面临风险。

图5

缺血性事件的治疗方法

已经有了几种针对注射填充剂后即将发生的面部坏死的治疗方法。在各种医学领域已经探索了局部硝酸甘油在血管损伤情况下的效用。看到发白后应立即停止注射。然后建议使用温纱布（促进血管舒张）和轻拍（分解产品）。应立即使用硝酸甘油膏，以促进血管扩张和血液流向该区域。该方案应用于治疗动脉和静脉栓塞。在使用透明质酸的情况下，可以在该区域注射透明质酸酶。

图6

Hirsch、Cohen和Carruthers指出，硝酸甘油膏的应用不仅可以在办公室尝试，患者也可以在家尝试，以进一步促进血管舒张。在不使用透明质酸填充剂且不能使用透明质酶的情况下，上述方法尤其重要。医生和患者应在家中对硝酸甘油的局部应用感到舒适。如果存在心律失常或心绞痛史等心血管风险因素，可在办公室进行日常治疗，或根据医生的判断对患者进行随访。

氧已成功用于癌症或创伤重建病例的鼻尖移植。在化妆品填充剂注射引起的血管并发症病例中，作者建议通过鼻插管或面罩输氧或使用高压氧。对于严重持续肿胀的病例，可以使用口服抗组胺药。使用硝酸甘油膏后，患者可能会报告疼痛和刺痛。再灌注也可能是痛苦的。缺血后侵蚀、无菌脓疱和肉芽组织应采用温和的伤口护理进行治疗，直到完成再上皮化。这一过程可能需要1至3周，随后可能持续6至24个月的红斑或受影响区域皮肤质地的变化。一些皮肤科医生使用发光二极管治疗来加快愈合过程。一旦该区域重新上皮化，激光模式是有帮助的。脉冲染料激光或强脉冲光可以改善红斑，并有助于皮肤坏死后不规则的皮肤纹理。部分激光有助于改善皮肤坏死的质地变化和色素沉着不足的疤痕（表2）。

表2

最后，据报道，在使用透明质酸治疗皱眉纹后，用低分子肝素（5000IE/d）治疗迫在眉睫的坏死是有效的。桑切斯及其同事在1周后网状花斑消退，10天后出现溃疡，治疗5周后完全消退，没有残留的美容缺陷。

结论

硝酸甘油糊剂在治疗软组织填充剂的不良反应，特别是即将发生的软组织坏死方面越来越受欢迎。硝酸甘油糊剂在治疗软组织填充剂的不良反应方面越来越受欢迎。尽管软组织即将坏死的情况很少见，但全世界每年都要进行数百万次填充剂注射，在使用填充剂进行软组织面部隆凸时，应认识到动脉内注射和血管损伤。应在医疗实践中使用硝酸甘油膏作为早期干预措施，以防止长期缺血性并发症的进展。还需要进一步的研究，但我们对该产品的经验和医学文献的综述支持在皮肤上使用硝酸甘油膏来改善真皮血管系统的血流，因为它对小口径小动脉有血管舒张作用。所有的美容医生都应该熟悉硝酸甘油的局部配方。尽管使用硝酸甘油的证据可能被视为轶事，也可能不是决定性的，但应尽一切可能避免坏死后遗症。作者建议使用硝酸甘油糊剂来治疗使用真皮填充剂后即将发生的坏死。 

参考文献

1. Kleydman K, Cohen JL, Marmur E. Nitroglycerin: a review of its use in the treatment of vascular occlusion after soft tissue augmentation. Dermatol Surg. 2012 Dec;38(12):1889-97. doi: 10.1111/dsu.12001. PMID: 23205544.