Arthritis Rheumatol：Bruton‘s酪氨酸激酶抑制剂Fenebrutinib治疗系统性红斑狼疮的疗效、安全性和药效学效应研究
2022-03-21 医路坦克 MedSci原创
Fenebrutinib(GDC-0853)是一种非共价、口服、高选择性的Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。本研究中对非奈布替尼治疗系统性红斑狼疮(SLE)的有效性、安全性和药效学进行了评估。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种主要影响育龄妇女的自身免疫性疾病，以免疫异常和多系统受累为特征。自身抗体的形成会导致免疫复合体沉积，这被认为是导致组织损伤的机制之一。虽然该病的临床表现、病程和预后各不相同，但主要表现为关节炎、皮疹、口腔或鼻部溃疡、雷诺现象和/或严重乏力。中枢神经系统受累，尤其是肾脏受累，是与残疾、发病率和死亡率增加相关的严重并发症。
糖皮质激素、抗疟疾药物和非标记性免疫抑制药物的使用，如硫唑嘌呤和霉酚酸酯，是SLE治疗的主要手段。然而，由于它们的毒性和次优疗效，对更安全和更有效的治疗存在重大的未得到满足的需求。
在过去的60年里，只有一种靶向药物belimumab被批准用于治疗SLE。虽然没有正式批准，但抗CD20的单抗美罗华也被用于治疗SLE的不同方面。
Bruton氏酪氨酸激酶(BTK)属于T-EC蛋白家族，表达于造血细胞，在B细胞和髓系细胞信号通路中起关键作用。Fenebrutinib(GDC-0853；Genentech)是BTK的一种高度选择性、口服和可逆的抑制剂，已在治疗B细胞恶性肿瘤中显示出临床活性，并在类风湿性关节炎(RA)和慢性自发性荨麻疹(Metz M，等)患者的II期研究中显示出疗效。B细胞和髓样细胞在SLE发病机制中的作用以及抑制BTK作为人类SLE治疗策略的支持已经从临床前狼疮模型中产生的数据中获得支持。ATOS试验是评估高选择性BTK抑制剂非奈布替尼治疗系统性红斑狼疮患者的第一项大型II期剂量范围研究。
在接受背景标准治疗的同时患有中度到重度活动期SLE的患者被随机分成三组，分别接受安慰剂、每天一次的非奈布替尼150毫克或每天两次的非奈布替尼200毫克。糖皮质激素减量建议在0-12周和24-36周。主要终点是48周时的SLE反应指数4(SRI-4)反应。
患者(n=260)来自12个国家的44个地点，其中大多数来自拉丁美洲、美国和西欧。48周时，每日服用150毫克非奈布替尼的SRI-4有效率为51%(与安慰剂组比较P=0.37)，每日两次服用非奈布替尼200毫克的有效率为52%(与安慰剂组相比P=0.34)，服用安慰剂组的有效率为44%。48周时，基于不列颠群岛狼疮评估组织的联合狼疮评估反应率：每日服用一次150毫克的非奈布替尼的有效率为53%(与安慰剂相比，P=0.086)，每天两次服用非奈布替尼200毫克的患者的有效率为42%(与服用安慰剂的患者相比，P=0.879)，服用安慰剂的患者为41%。所有受试者的安全性结果都是相似的，尽管每天两次服用非奈布替尼200 mg的严重不良事件更常见。到48周时，接受非奈布替尼治疗的患者降低了依赖BTK的浆母细胞RNA签名、抗双链DNA自身抗体、总免疫球蛋白G和免疫球蛋白M的水平，以及升高了补体C4水平，所有这些都与安慰剂有关。
图1：系统性红斑狼疮患者服用安慰剂、非奈布替尼150 mg每日一次(Qd)或非奈布替尼200 mg每日两次(Bid)治疗后血浆母细胞基因特征的变化。显示了浆母细胞基因签名表达随时间变化的−ΔCt值。圆圈和误差条显示了中位数和四分位数范围。虚线表示在健康志愿者(n=20)中观察到的中位数−ΔCT值。*=与安慰剂相比，P<0.05。
图2.接受安慰剂、非那替尼150 mg每日一次(Qd)或非奈布替尼200 mg每日两次(Bid)治疗的系统性红斑狼疮患者的CD19+B细胞数量(A)、抗双链DNA(抗dsDNA)水平(B)和免疫球蛋白水平(C)的变化。抗dsDNA分析包括筛查呈阳性的患者。条形图显示中位数和四分位数范围(IQR)。*=与安慰剂相比，P<0.05。
虽然非奈布替尼具有可接受的安全性，但尽管有证据表明存在强烈的通路抑制，但主要终点SRI-4反应仍未得到满足。
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