治疗广泛性焦虑症药物的研究策略、临床疗效和安全性评价

一、研究策略

1、介绍

1980年，随着DSM-Ⅲ的出版，广泛性焦虑症（GAD）被引入精神病学术语中，在DSM-Ⅲ和DSM-IV之间，由于GAD诊断的变化，对其病程理解的一致性是有困难的。ECA (The Epidemiologic  Catchment  Area)研究发现，按照DSM-III的诊断标准，40%GAD患者的病程在5年以上。按照DSM-IV，在总人群中，报告的GAD终生发病率约为5～6%，40岁以上女性的发病率高达10%或大于10%，在老年人（55～85岁）大约为7%。GAD 为需要治疗的发病率最高的焦虑症。

有迹象表明在儿童几乎不会发生GAD，但无确切数据。在青少年，DSM IV GAD的12个月发病率约为1%。

对于GAD，现有的治疗选择包括苯二氮卓类（限制为仅可短期使用）和其他获准用于GAD短期治疗的药物（帕罗西汀和文拉法辛）。由于具有过度镇静、依赖、滥用以及与酒精交叉耐受的缺点，苯二氮卓类限于短期使用。

由于GAD是一种较慢的疾病，除短期用药外，需要延长治疗时间。

2、临床试验对象

2.1 诊断

GAD的特征是过度焦虑和烦恼，只有在明显的社会、职业和功能损害持续存在至少6个月时才能确定诊断（按照DSM IV，如果临床上明显的苦恼确有证据，功能损害不是必需的）。

严重性：GAD病人可能有许多躯体方面的主诉，因此会高度使用医疗资源。另外，GAD病人出现不良后果（例如：增加卫生保健系统的负担、发病率和死亡率增加）的危险性较高。

GAD与总体情感健康的减低、就业减少以及对公共援助的依赖增加、社会生活的损害（如：有限的友谊或很少的娱乐活动）、生活舒适度的降低有关。GAD可引起明显的社会心理损害、生活质量降低。

共患疾病：GAD常常伴随其他各种心理疾病。在有GAD病史的人群中，90.4%的患者在其一生中伴发其他疾病（约17%的GAD病人报告有重性抑郁症，在GAD病人中也常见其他焦虑症）。

鉴别诊断：在对GAD进行鉴别诊断时，可能需考虑所有的其他焦虑症。

2.2 入选标准

应依据国际公认的分类系统对疾病进行分类，最好是最新版的 DSM 标准。也可用最新版的 ICD
标准。在药品的整个开发过程中应使用同一分类系统。单独使用严重等级量表是不够的，它不等于一种诊断。应该由一个富有经验的精神病医师做出诊断，并通过一次结构化面谈予以确定。

应详细记录必要的描述性参数，如GAD的严重程度，以及详细的病史如病程、早先治疗的结果。

另外，基于一种适当的严重程度量表（参见“治疗广泛性焦虑症药物的临床疗效和安全性评”的2.1项），阈值分数可用作入选标准。

对于剂量探索和关键性研究，选择均一性的研究人群最为理想。但是，由于GAD病人伴有其他精神病发生率较高，研究人群的均一性是困难的（也可参见排除标准）。

由于GAD患者几乎都是门诊病人，病人数据库的大部分数据应该来自门诊病人。

2.3 排除标准 （下面提到排除标准应与共患疾病问题相联系）

（1）重性抑郁症现症患者或近期内有重性抑郁症病史的患者（在研究入选6个月内）。

（2）具有显著和/或严重抑郁症状的患者（例如：不符合DSM IV 的重性抑郁症标准）。病人应有低的严重性分值如HDRS第一项（<2 ）。

（3）有其他焦虑症严重症状的患者。病人有严重妄想-强迫症（OCD）症状（不符合DSM IV标准）。病人有任何精神病病史或表现。

（4）双向障碍的患者。

（5）有明显或严重性格异常与智能障碍的患者。

（6）有慢性酒精滥用的患者，有药物滥用的患者或有药物滥用病史的患者（6个月内）。

3、临床试验设计

3.1 早期研究

3.1.1 药效学研究：

可进行多种试验，但没有人体GAD的特异模型。对认知、反应时间或对睡眠结构的研究，可能提供有关药物副作用的信息。

3.1.2 药代动力学/相互作用研究：

应进行通常的药代动力学研究，在剂量-反应研究中可对药物的血浆水平进行研究。

此外，一般情况下，应按照药物相互作用研究指南的要求，对可能的药代动力学和药效动力学相互作用进行研究，对于后者，应研究药物与乙醇、药物与其他中枢神经系统活性药物的相互作用。

3.1.3 剂量-反应研究：

对照、平行、固定剂量研究，为尽可能建立临床有效剂量范围的最低剂量和最佳剂量，用至少3个剂量是必要的，一般情况下，加用一个安慰剂组和一个活性对照组是有益的。

3.2 治疗确证研究

3.2.1 短期试验

原则上，为评价药品的短期（至少8周）作用，平行、双盲、随机安慰剂对照研究是必须的。另外，一般需要以适当剂量与一种标准药品进行比较，采用三组试验设计。应对给药剂量和对照药选择的合理性进行说明。

对照的选择：

如上所述，试验药品应与安慰剂和一种活性对照药进行比较，用一种三组或多组设计。活性对照药的选择应合理，应选自获准用于该适应症的化合物。根据试验药物药理学特征，对照药应从已证明对该适应症疗效的其他化合物中选择。

尽管安慰剂看起来有伦理问题，由于安慰剂组的作用可能较高而且在不同的研究之间变异很大，所以，为明确显示新产品的作用，应用安慰剂是必要的。

洗脱期：

一般情况下，通过安慰剂准备期以排除安慰剂有效的患者是没用的，并可能损害结论的普遍意义。当病人已经接受活性药物治疗时，洗脱期是必要的。对排除安慰剂反应者的任何原因都应该进行讨论。

方法学考虑：

应证明样本量大小的合理性，使用临床（有效者＝主要结果测定从基线的有临床意义的改善）和统计标准。

统计分析应该包括各种不同的分析; 其他分析中的ITT和PP分析，而 ITT 分析是主要分析。应在试验方案中预先计划好脱落病例和缺失数据的处理措施。确定低估或高估疗效的危险性，可参考生物统计学指南。

在试验方案中应预先对附加精神治疗、支持或劝导加以定义，应分析其对治疗结果的影响。正规的精神治疗可能会影响药物作用的大小，应予以排除（不应使用）。

3.2.2长期试验

除短期试验外，为证明药品在长期用药期间可以维持疗效，需要进行长期研究。证明药物维持作用的最佳设计是随机撤药研究。在反应者进行随机撤药研究（RWS）的设计特征是：（1）通常以病人接受开放药物治疗为第一期；（2）在第二期，依据预先的定义，以第一期的有效者/痊愈者为试验对象，随机分配至安慰剂、一或多个活性药物组。开放期的疗程至少2个月，可长达6个月；随机期的疗程通常为6～12个月。在随机治疗期开始，可能需要逐步减少药物剂量，以预防撤药现象。

在RWS，通常用病情恶化（复发）的患者数和/或发生病情恶化（复发）的时间表示药品疗效，两个疗效标准都值得注意，都应提交。分析时应仔细考虑患者脱落（不是由于疾病复发所致）引起的可能偏倚，并考虑与之相关的统计方法。

必须在方案中对病情恶化或复发加以定义，应为有临床意义的症状加重，在一次或多次访视时用有效的等级量表进行评分。

3.3 特殊人群研究

3.3.1 老年：

尽管老年人的发病率较高，老年人烦恼更多且持续时间较长，但GAD的表现与青年人群无本质上的差异。ICH E7指出：对于老年人的疗效和安全性可从总数据库中获得，除非有特殊的原因不能这样做。

由于药物药代动力学特性和/或老年人对产品药效的敏感性不同，可能难以根据成人剂量进行外推。因此，确定安全剂量（范围）是关注的主要问题，通常应在批准前予以明确。原则上，有两种可行的方法，一种是基于全部数据资料的分析方法，而另一种是在特殊的患者人群中进行特定的临床试验。最佳设计为安慰剂对照的剂量-疗效探索研究。

对于已知药学类别的药物，如果总数据库中包括足够的老年病人，允许进行前瞻性亚组分析，第一种方法所得结果可作为关键信息。对于新作用机制的新药，可能需要进行特定试验。在两种情况下，药代动力学研究可为药物剂量选择提供支持资料，应进行药代研究。

3.3.2 儿童和青少年：

在儿童存在焦虑症状已得到广泛认可，对于儿童及其父母（或监护人）可能是很大的负担。但是，在儿童好象（几乎）不会发生GAD，在青少年的发病率约为1%。

近几年，在该组病人进行的研究增加，但经验仍有限。焦虑症状常常见于其他障碍中。因此，在儿童的研究几乎是不可能进行的，所得数据可能没有普遍意义。尽管在青少年的发病率很低，进行研究可能有益。

在该组患者，应使用特定且有效的等级量表。在成人可见对不良效应的影响的差异，在儿童和青少年也应考虑。遵照儿科指南（ICH E11），可能需在获得上市批准和用于成人后，进行儿科人群的临床试验。

再者，依照有关指南，应确定对认知、学习、生长发育、内分泌功能的影响，在获准注册前，应使用对该年龄和患者组有效的、公认的试验，对认知和学习进行研究。在批准上市和注册前，应在青少年人群研究药物对内分泌功能的直接作用。应在上市后研究药物对学习、发育、生长、性成熟和性功能的长期作用，但在申请用于儿童时应有适当的研究方案。

在这个患者人群中进行研究时，应有充分的药代动力学研究支持。

二、临床疗效与安全性评价

1、介绍

1980年，随着DSM-Ⅲ的出版，广泛性焦虑症（GAD）被引入精神病学术语中。ECA (The
Epidemiologic  Catchment  Area)研究发现，按照DSM-Ⅲ的诊断标准，40%GAD患者的病程5年以上。按照DSM-Ⅳ标准，在总人群中GAD的终生发病率约为5～6%，40岁以上女性的发病率高达10%或大于10%，在老年人（55～85岁）大约为7%。GAD为需要治疗的发病率最高的焦虑症。

2、临床疗效的评价方法

对于临床研究结果，应就其临床相关性和统计学意义进行讨论。当发现有统计学意义的作用，作用较强，且对所使用的统计方法不敏感时，必须确定药物作用的临床意义，依试验目的而定。应注意的是，药物作用的临床相关性是效益/风险评价的基础，确定研究的样本量大小时应考虑这一因素。

2.1 确证性试验中的主要疗效终点

应用等级量表评估疗效。等级量表的选择应通过测试质量标准（信度、效度）进行证明，应了解其对变化的敏感性。为评估改善情况，需要开发特定的等级量表。

尽管不是最佳的量表，汉密尔顿焦虑等级量表（The Hamilton anxiety rating scale ，HAM-A)
得到广泛应用。使用一种结构化的面谈可能有用。总体量表（The total scale）可用作主要终点，而HAM-A精神-焦虑因子用作次要终点可能有用。

其他适当和有效的量表可能有用。

症状学的改善应以基线与治疗后分数的差值进行记录，但也应以有效者和/或痊愈者的比率表示。基于主要结果量表，有效者的定义为：主要结果量表分值自基线的降低有临床意义的患者。

痊愈定义为：没有或仅残留少数表现的情况。

在研究方案中，必须明确有效等级量表的阈值，并应加以证明（对于有效和痊愈）。

在研究开始前应对研究者进行培训，以保持研究者间的可靠性。如果必要，尚需在研究期间进行培训。

2.2  确证性试验中的次要疗效终点

总体评价（Global assessment）（例如：the Clinical Global Impression Scale of Global Improvement，总体改善的临床总体印象等级的1个或2个分数）可用作次要终点。 

建立了良好有效性的其他量表，如席汉残疾量表（Sheehan disability scale），可用作次要终点。

2.3 其他支持性疗效标准

HAM-A精神和躯体焦虑因子自基线值的变化。

CGI 疾病严重性。

当对于患者人群有效时，可以使用QOL。

3、临床安全性评价

3.1  一般的推荐

应严密监测不良事件，并明确其特征，如与治疗时间的关系、剂量和/或血浆水平、恢复时间、年龄和其他相关参数。

应全面记录所有不良事件，分别对药物不良反应、试验期间的脱落和死亡进行分析。


应严密监测所研究药物的特征性副反应。鉴于血清素和多巴胺在该病的病理生理过程中发挥作用，应研究与这些神经递质系统有关的可能副作用最好使用特定的量表（例如血清素能症状、锥体外症状）。也应监测与其他神经递质系统（如去甲肾上腺素能、胆碱能和组织胺能受体）的相互作用。必要时应通过适当的试验对临床观察进行补充。

在儿童/青少年和老年患者，需要进行特殊的监测（参见“治疗广泛性焦虑症药物的临床研究策略”的3.3项）。

对于意外过量和蓄意服毒，应提供与其临床特征和治疗措施有关的任何信息。

3.2 特殊不良事件

反跳/撤药/依赖

当停止药物治疗时，可能发生反跳和/或撤药现象。

应对反跳和/或撤药现象进行研究。在短期和长期研究设计中，在停止治疗后应至少有一次随访，以评价撤药和反跳症状的发生情况。

对于新的候选化合物，至少有一项短期试验和一项长期试验设有一个短期的撤药期，以观察撤药症状。可在一项随机撤药试验中观察撤药症状，试验药物治疗有效的患者突然停止治疗，对病人随访适当长的时间，以便发现可能的反跳和撤药症状。

对于新类别的化合物，或者有可能发生依赖性的指证时，需要在动物进行依赖性研究。GAD的慢性特征，增加了发生依赖的危险性。基于动物研究的结果，可能需要进行人体研究。

中枢神经系统（CNS）不良反应

根据研究药品的类别、药物与不同受体的可能相互作用，应研究药物对认知、反应时间和/或驾驶车辆、镇静程度的影响。

同样地，可能需要对精神方面的副作用（如抑郁、狂躁、情绪）进行监测。

应严密监测自杀行为，应特别注意企图自杀及完成自杀（completed suicides）。

血液学不良反应：

应特别注意粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和血小板计数减少。

心血管不良反应：

如果药物属于与心血管作用有关的类别，或在研究中应用了有这种作用的活性对照药（如氯米帕明），则应特别注意心律失常和传导障碍，尤其是QT间期延长。

内分泌不良反应：

应特别注意性功能障碍、性欲和体重增加。

根据新药的药理特性，内分泌学参数的研究可能是必要的（如：SIADH，催乳素分泌）。

3.3 评价临床安全性包括长期安全性的人群暴露程度：

按照人群暴露指南（ICH E1A），总的临床经验通常应该包括大样本量和有代表性患者的数据。

在现适应症中，从其他适应症所获得的数据可作为支持性安全信息。

本文摘译于GUIDELINE ON THE CLINICAL INVESTIGATION OF MEDICINAL PRODUCTS INDICATED FOR GENERALISED ANXIETY DISORDER【原文下载】