J Exp Med：肖意传/秦骏合作组发现组蛋白甲基转移酶Ezh2调节自身免疫性疾病的新机制
2018-04-20 迦 溆 BioArt
表观遗传调控是控制基因转录最基本的方式之一，并在多种生理与病理过程中发挥了重要的调节作用。在诸多的表观遗传调控方式中，组蛋白H3在其K27位的甲基化修饰介导了基因表达的沉默，而Ezh2是诱导H3K27发生甲基化修饰的关键酶分子。以往针对Ezh2的研究大多集中在其对肿瘤发生发展的调控中，基于其在肿瘤调节中的作用，Ezh2已经作为特异性的药物靶标被应用来肿瘤的治疗性研究中。近年来的研究表明，Ezh2也
表观遗传调控是控制基因转录最基本的方式之一，并在多种生理与病理过程中发挥了重要的调节作用。在诸多的表观遗传调控方式中，组蛋白H3在其K27位的甲基化修饰介导了基因表达的沉默，而Ezh2是诱导H3K27发生甲基化修饰的关键酶分子。以往针对Ezh2的研究大多集中在其对肿瘤发生发展的调控中，基于其在肿瘤调节中的作用，Ezh2已经作为特异性的药物靶标被应用来肿瘤的治疗性研究中。近年来的研究表明，Ezh2也是一种关键的免疫调节因子，其可通过精细调控T细胞、B细胞等的功能进而在免疫系统中也发挥了重要的调节作用，因此研究Ezh2的免疫调节作用与相关的表观遗传调控机制对于相关免疫性疾病的防诊治具有重要的意义。
国际期刊 Journal of Experimental Medicine 在线发表了中国科学院上海营养与健康研究院肖意传与秦骏两个研究组合作完成的题为 Macrophage/microglial Ezh2 facilitates autoimmune inflammation through inhibition of Socs3 的研究论文，报道了组蛋白甲基转移酶Ezh2在巨噬细胞中调节机体自身免疫性炎症的关键作用，研究表明Ezh2可通过介导H3K27三甲基化直接靶向抑制巨噬细胞中Socs3的表达，从而有效的促进了Traf6的蛋白稳定性，并激活了TLR诱导的下游NF-κB信号通路的活化与促炎症细胞因子的表达，最终参与了自身免疫性炎症病理的发生发展。
巨噬细胞是体内功能可塑性最强的免疫细胞，除了脾脏和淋巴结肿的巨噬细胞外，其分布于机体几乎所有组织中，如肝脏中的Kuffer细胞，中枢神经系统中的小胶质细胞等。在正常生理状态下，巨噬细胞作为固有免疫系统的第一道屏障，主要起到监视外来病原微生物的入侵，并通过吞噬等功能杀伤病原菌的作用，同时也参与了受损组织的修复。在自身免疫性疾病等炎症性病理状态下，外周与炎症组织特异性巨噬细胞会被过度活化，并分泌大量的促炎症性细胞因子，因此介导了组织的炎症性病理损伤。虽然巨噬细胞在自身免疫性炎症中的调节作用已有广泛的报道，然而巨噬细胞发挥此效应的分子机制仍然知之甚少。
在最新的这项研究中，肖意传和秦骏研究员团队利用遗传小鼠模型，揭示了Ezh2在巨噬细胞与小胶质细胞中通过靶向抑制抗炎症性基因Socs3的表达，进而介导了巨噬细胞与小胶质细胞在炎症部位的活化，由此促进了炎症性肠炎与实验性自身免疫性脑脊髓炎的发病。
当利用Ezh2选择性抑制剂GSK126抑制H3K27me3，或当Ezh2在髓系来源的细胞中特异性敲除后，骨髓来源的巨噬细胞与小胶质细胞的炎症性活化受到了显着的抑制，相应的自身免疫性疾病的发病也得到了缓解。进一步的分子机制研究发现，Ezh2特异性的靶向Socs3基因的启动子区域，促进了相关区域H3K27me3的表达，由此抑制了抗炎基因Socs3的表达。因此， Ezh2缺失会显着促进Socs3基因的表达，大量产生的Socs3又介导了Traf6的泛素化降解作用，并进一步抑制了下游NF-κB信号通路的活化与促炎症基因的表达（下图）。有意思的是，多发性硬化病人脑部基因表达谱数据表明，EZH2在病人脑组织中的表达相较正常人脑组织的表达有明显升高的趋势，提示EZH2可能介导了多发性硬化病理过程中小胶质细胞的炎症性活化，并参与了疾病的发生发展，因此其可作为一个潜在的自身免疫性疾病的治疗靶标。
原始出处：
Xingli Zhang, Yan Wang, Jia Yuan, et al.Macrophage/microglial Ezh2 facilitates autoimmune inflammation through inhibition of Socs3.J EXP MED.DOI: 10.1084/jem.20171417 | Published April 6, 2018
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学习一下谢谢
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