NCB：首都医科大学李兵辉团队发现从头嘧啶生物合成复合物支持癌细胞增殖和铁死亡防御

从头嘧啶生物合成是通过胞质氨甲酰磷酸合成酶II、天冬氨酸转氨基甲酰基酶和二氢羟化酶(CAD)、尿苷5 ' -单磷酸合成酶(UMPS)和线粒体二氢羟化脱氢酶（DHODH）实现的。然而，这些酶是如何协调的仍然是个谜。

2023年6月8日，首都医科大学李兵辉团队在Nature Cell Biology 在线发表题为“De novo pyrimidine biosynthetic complexes support cancer cell proliferation and ferroptosis defence”的研究论文，该研究表明从头嘧啶生物合成复合物支持癌细胞增殖和铁死亡防御。

嘌呤和嘧啶核苷酸可以通过回收途径或在增殖细胞中通过从头合成途径进行循环。催化从头合成嘌呤的所有六种酶都可以形成一个称为“嘌呤酶体”的多酶复合物来调节嘌呤的通量，但嘧啶生物合成中涉及的酶是否构成一个多酶复合物还没有系统的研究。尽管有报道称单个酶，如氨甲酰磷酸合成酶II、天冬氨酸转氨基甲酰化酶和二氢羟化酶(CAD)具有低聚化现象。

嘧啶的从头合成包括三个基因产物，细胞质CAD、线粒体内膜锚定的二氢乙酸脱氢酶(DHODH)和细胞质尿苷5′-单磷酸合成酶(UMPS)催化的6个化学反应。前三步由多功能蛋白CAD催化，该蛋白包含谷氨酰胺氨基转移酶(GATase)、氨甲酰磷酸合成酶II (CPS II)、天冬氨酸氨甲酰转氨基酰基化酶(ATCase)和二氢氧化酶(DHOase)四个结构域。GATase和CPS II利用谷氨酰胺酰胺基、ATP和HCO3合成氨甲酰磷酸。然后ATCase催化氨甲酰磷酸和天冬氨酸转化为氨甲酰天冬氨酸(C-Asp)。

最后，天冬氨酸氨基甲酰被氧化酶缩合成二氢乙酸(DHOA)。DHODH介导DHOA转化为角旋酸(OA)，然后由由角旋酸磷酸核糖基转移酶(OPRT)和奥罗替丁5 ' -单磷酸脱羧酶1组成的双功能酶UMPS转化为尿苷单磷酸(UMP)。

不同生理条件下嘧啶体的模型（图源自Nature Cell Biology）

该研究发现细胞质谷氨酸草酰乙酸转氨酶1与CAD和UMPS聚集在一起，然后该复合物与DHODH连接，DHODH由线粒体外膜蛋白电压依赖性阴离子选择通道蛋白3介导。因此，这些蛋白质形成一种多酶复合物，称为“嘧啶体”，涉及AMP活化蛋白激酶（AMPK）作为调节剂。活化的AMPK从复合物中解离，增强嘧啶小体的组装，但使UMPS失活，从而促进DHODH介导的铁死亡防御。同时，AMPK表达水平较低的癌细胞更依赖于嘧啶体介导的UMP生物合成，更容易受到其抑制。该研究揭示了嘧啶体在调节嘧啶通量和铁死亡中的作用，并提出了靶向嘧啶体在癌症治疗中的药物策略。

原始出处：

Yang， C.， Zhao， Y.， Wang， L. et al. De novo pyrimidine biosynthetic complexes support cancer cell proliferation and ferroptosis defence. Nat Cell Biol (2023). https：//doi.org/10.1038/s41556-023-01146-4.