反直觉！将细菌进行基因改造能替代药物对抗疾病吗？|Nature关注
2018-06-25 艾曼 生物探索
生病时，人们通常会靠吃药来清除体内有问题的细菌。但现在，科学家们正试图开发一种反人类直觉的新方法来对抗病菌——将基因改造后的工程菌转化为新型“药物”。相关实验已逐步取得进展。
利用细菌提供基因疗法的想法最早出现在20世纪90年代，不过，早期临床试验的结果好坏参半。近年来，随着越来越多的证据表明，人体内的微生物群可以影响人类健康，人们对这种方法的兴趣有所增加。研究人员开始试图通过改变人体或食物中常见的微生物来治疗疾病。
目前，几家公司正在测试工程菌（engineered bacteria）是否能够治疗影响大脑、肝脏和其他器官的疾病，甚至杀死其他有害微生物。尽管美国监管机构已批准对几种工程菌进行试验以作为基因治疗的一种形式，但微生物共享DNA的能力是否会产生长期安全风险仍是个问题。
新加坡国立大学的合成生物学家Matthew Chang认为，转基因细菌有潜力治疗多种疾病。他的团队正在设计肠道细菌大肠杆菌和乳酸菌，以识别和破坏有害的微生物。目前，他正在与新加坡监管机构讨论开展临床试验。
部分实验
其中一项研究旨在治疗遗传性苯丙酮尿症。患有这种疾病的人缺乏分解氨基酸苯丙氨酸的酶，如果苯丙氨酸在体内积聚，就会导致神经损伤。本月早些时候，在亚特兰大市举行的美国微生物学会年会上，剑桥市生物技术公司Synlogic的研究人员报告说，大肠杆菌经过改造，产生了一种降解苯丙氨酸的酶和一种将苯丙氨酸从血液转移到细胞的蛋白质，与对照组动物相比，猴子血液中的该氨基酸 水平降低了一半以上。
公司首席执行官Aoife Brennan说，他们于4月份开始对健康志愿者进行临床试验，一旦确定治疗是安全的，将立即开始对苯丙酮尿症患者进行细菌检测。同月，Synlogic开始对制造酶的工程大肠杆菌进行试验，以清除代谢性肝病患者血液中氨的毒性积聚。
另一家马里兰州的公司Intrexon改造了奶酪生产中使用的乳酸链球菌，以制造一种保护皮肤外层的蛋白质。目前正在进行的一项临床试验已招募了大约200名癌症患者，他们被用来测试乳酸链球菌漱口水是否能预防化疗副作用引起的口腔溃疡。7月份，该公司将开始给糖尿病患者服用不同形式的乳酸链球菌，这种乳酸链球菌既能产生人类胰岛素前体，又能产生增强细胞对胰岛素反应能力的免疫蛋白。
总的来说，Invexon和Synlogic都设计了细菌，以降低它们在体内建立菌落的可能性。病人会定期服用改良过的微生物，以确保它们产生的治疗分子剂量一致。但其他公司则正在寻求另一种治疗方法，以在体内产生转基因细菌菌落。
来自加州的生物技术公司Osel计划在今年晚些时候向美国政府申请批准一株乳酸菌，这种乳酸菌已经被设计成可以防止HIV传播。研究表明，阴道中天然高含量的乳酸菌有助于保护妇女免受HIV感染。Osel正试图通过使细菌携带一种防止HIV感染免疫细胞的人类蛋白质来增强其保护特性。
图片来源：pixabay
安全问题
需要强调的是，在这些工程菌进入市场之前，挑战依然存在。Brennan指出，由于它们的作用不如药物直接，因此科学家仍需更好地了解细菌是如何与身体相互作用的。
微生物之间的互作有可能将人类基因传递给体内的其他细菌，引发一些不可预知的结果。对此，几家公司试图通过改变细菌的染色体来防止这种交换。他们还内置了生物“杀死开关”（ kill switches），以阻止微生物在体外存活。
然而，这种策略可能会失败。由英国东安格利亚大学免疫学家Simon Carding领导的一个小组，通过调节免疫系统，改造拟杆菌（Bacteroides ovatus）来治疗结肠炎：该小组试图通过使细菌依赖于由天然肠道细菌产生的胸腺嘧啶核苷（thymidine）来阻止细菌在体外存活。
但是在科学家将细菌喂给小鼠72小时后，他们发现B. ovatus已经将其被修改的基因传递给了动物肠道里的其他微生物，并且获得了使其能够在没有胸腺嘧啶核苷（thymidine） 的情况下存活的基因。
这一经验促使Carding放弃了将细菌作为治疗手段的努力。“如果控制不当，可能有害。”他说，“若无法控制其他细菌获得这种外源基因的话，其他细菌也可能会产生这种蛋白质。"
Synlogic、Osel等公司表示，他们从未观察到这种类型的基因转移，但也承认这一现象的存在。Chang说：“这些微生物非常聪明，它们知道如何生存。工程菌是在体内“定居”（colonize） 还是快速死亡仍有待观察，但随着目前的一系列临床试验在未来几年相继结束，答案很快会浮出水面。”
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