BRIDGE-TIMI 73a公布结果:每月1次olezarsen,这类患者甘油三酯水平降低约50%! | ACC.24研究速递

2024-04-22 中国医学论坛报今日循环 网络 发表于陕西省

Bridge-TIMI 73a研究旨在评估Olezaresen在中等水平高甘油三酯血症合并心血管风险升高或严重高甘油三酯血症人群中应用的疗效及安全性。

北京时间4月6—9日,第73届美国心脏病学会年度科学会议(ACC.24)于美国亚特兰大举办,本次大会共设置5场Late-Breaking Clinical Trials(LBCT),包含23项最新公布的临床研究结果,涉及心力衰竭、急性心肌梗死、高脂血症、瓣膜病、心肌病、高血压等众多方面。清华大学附属北京清华长庚医院心血管内科张萍教授团队将在现场为您带来实时系列报告,敬请关注。

Efficacy And Safety Of Olezarsen In Patients With Hypertriglyceridemia And High Cardiovascular Risk: Primary Results Of The BRIDGE-TIMI 73a Trial

Olezarsen治疗高甘油三酯血症合并高心血管风险患者的疗效和安全性研究的主要结果

(BRIDGE-TIMI 73a试验)

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Brian Bergmark教授公布Bridge-TIMI 73a研究结果(罗江滢 摄自亚特兰大)

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Bridge-TIMI 73a研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》(N Eng J Med)

01 研究背景

既往研究证实,富含甘油三酯脂蛋白(TRLs,包括乳糜颗粒、VLDL等)的升高与心血管风险相关,TRLs与LDL-C具有类似的致动脉粥样硬化风险,高甘油三酯血症尤其是严重高甘油三酯血症可以直接导致临床事件的发生。目前降低TRLs的临床需求尚未得到满足。APOC3由肝脏合成,贮存在TRLs中,可以抑制脂蛋白脂肪酶(LPL),从而升高甘油三酯水平。当APOC3发生功能丢失性突变后,可导致甘油三酯水平下降及心血管风险的降低。Olezaresen是一种N-乙酰-半乳糖胺(GalNAc3)结合的反义寡核苷酸,靶向APOC3 mRNA,从而抑制APOC3的生成,最终达到降低甘油三酯的目的。美国食品与药物管理局(FDA)已于2023年1月授予Olezaresen用于治疗家族性高乳糜微粒血症综合征(FCS)的快速通道资格。

Bridge-TIMI 73a研究旨在评估Olezaresen在中等水平高甘油三酯血症合并心血管风险升高或严重高甘油三酯血症人群中应用的疗效及安全性。

02 研究设计

本研究纳入2022年6月至9月来自美国和加拿大24个中心的154例中等水平高甘油三酯血症(150~500 mg/dl)合并心血管风险升高(确诊ASCVD或ASCVD危险升高)或严重高甘油三酯血症患者(≥500 mg/dl),将其按照1:1随机分配至队列A和队列B,队列A按照3:1随机分配至低剂量olezarsen 组(50 mg皮下注射,每4周一次)和安慰剂组,队列B按照3:1随机分配至高剂量olezarsen 组(80 mg皮下注射,每4周一次)和安慰剂组,最终共有150人完成为期12个月的随访。

主要终点

随访6个月时甘油三酯水平较基线水平下降比率%。

次要终点

随访12个月时ApoC-Ⅲ、ApoB、non-HDL-C较基线水平下降比率%。

安全性终点

ALT/AST,肾功能,血小板。

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03 研究结果

1. 基本资料

中位年龄62岁,90%为中等水平高甘油三酯血症,女性占42%(olezarsen组女性占比较安慰剂组低),白人占92%。2/3患有糖尿病,97%患者接受降脂治疗,31%患者接受2种及以上降脂治疗,甘油三酯水平中位数为241.5 mg/dl。

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2. 有效性终点

用药第一个月(Day28)时olezarsen组(包括50 mg组和80 mg组)即较安慰剂组明显降低甘油三酯水平

随访6个月时,olezarsen 50 mg组甘油三酯水平较安慰剂组下降49.3%P<0.0001),olezarsen 80 mg组甘油三酯水平较安慰剂组下降53.1%P<0.0001),持续至12个月疗效仍稳定。

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3. 亚组分析

根据年龄、性别、甘油三酯水平及是否合并糖尿病进行亚组分析。

研究人员发现,随访6个月时, olezarsen组均较安慰剂组明显降低甘油三酯水平,olezarsen 50 mg组和olezarsen 80 mg组降低甘油三酯的疗效相近

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对于中等水平高甘油三酯血症患者,Olezarsen组(包括50 mg和80 mg)随访6个月时甘油三酯水平下降至<150 mg/dl的比例显著高于安慰剂组(P<0.001)。

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4. 次要终点

随访6个月时,Olezarsen组的甘油三酯、APOC-Ⅲ、VLDL-C、残余胆固醇、ApoB、HDL-C、ApoA1水平均较安慰剂组明显改善,Olezarsen组和安慰剂组LDL-C水平无显著性差异。

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5.安全性终点

Olezarsen组(包括50 mg和80 mg)发生ALT/AST>ULN比例显著高于安慰剂组,Olezarsen 80 mg组发生血小板轻度减低(<140 k/μl)比例显著高于安慰剂组,Olezarsen 50 mg组发生注射部位反应(ISR)的比例显著高于安慰剂组,肾功能未受明显影响。

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04 研究结论

中等水平高甘油三酯血症伴心血管风险升高的患者每月一次皮下注射olezarsen 50 mg或80 mg可以使甘油三酯水平降低约50%,疗效优于其他降甘油三酯药物,且安全性良好。Olezarsen导致了ApoB、non-HDL-C、动脉粥样硬化标志物水平有意义的下降。

该研究存在一定局限性。研究人群中严重高甘油三酯血症患者占比少,相关人群的针对性研究正在进行中;随访时间仅12个月,超过12个月的治疗并未评估,但是相关的开放标签的推广研究正在进行中;这一研究结论并不能推广至特殊遗传综合征或继发性高甘油三酯血症的患者。

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