2022年第一版非小细胞肺癌NCCN指南出炉！肺癌国际前沿治疗局势一览
2023-01-03 厚朴方舟 厚朴方舟 发表于上海
近日，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南更新了2023年第 1 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南，新指南的主要更新内容集中在新指南的主要更新内容集中在靶向治疗方面，包括KRAS、EGFR、ROS1等
近日，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南更新了2023年第 1 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南，新指南的主要更新内容集中在新指南的主要更新内容集中在靶向治疗方面，包括KRAS、EGFR、ROS1、BRAF V600E在内的靶点治疗均有新改变。
▲图源：创客贴
肺癌难治靶点迎来新药
KRAS G12C突变
KRAS是非小细胞肺癌最常见的突变基因之一，KRAS G12C作为其中最主要的一种突变亚型，在非小细胞肺癌中占比高达25%[2]。但是自KRAS靶点被发现的40年以来，一直没有相关药物获批，直到2021年首款靶向药Lumakras获得美国FDA批准，打破了KRAS靶点不可成药的僵局。
本次指南主要对肺癌驱动基因KRAS G12C突变的治疗方案作出补充更新，将2022年12月FDA批准的第二款KRAS G12C抑制剂Adagrasib (Krazati，MRTX849，阿达格拉西布）写入指南推荐，为KRAS G12C突变患者再添用药新选择。
Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，此次指南的更新是基于2期临床试验KRYSTAL-1中的队列结果。
2022 ASCO年会中公布的数据显示，Adagrasib单药或作为联合疗法用于KRAS G12C突变晚期或转移性非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）为42.9%，疾病控制率（DCR）为79.5%；中位缓解持续时间（DoR）为8.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，中位总生存期（OS）为12.6个月[4]。
▲图源：2022 ASCO年会
EGFR 20号外显子插入突变
EGFR 20号外显子插入突变在非小细胞肺癌患者整体人群中的突变频率约为0.1%-4.0%，约占全部EGFR突变阳性非小细胞肺癌的1%-12%[5]，属于肺癌罕见突变。
2023. V1版NCCN指南脚注（Footnote）部分添加了如下信息：如患者既往接受过Exkivity（Mobocertinib，TAK-788）治疗，则仍可使用Rybrevant（amivantamab-vmjw），反之亦然，因为两种药物的作用机制不同。
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Rybrevant：21年5月，美国食品和药物管理局（FDA）批准EGFR-MET双特异性抗体Rybrevant（amivantamab-vmjw），用于治疗接受含铂化疗失败后病情进展、EGFR基因外显子20插入突变阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者[6]。
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Exkivity：21年9月，美国食品和药物管理局（FDA）已批准创新药物Exkivity（mobocertinib，TAK-788），用于治疗先前接受含铂化疗期间或之后病情进展、经FDA批准的检测方法证实为EGFR基因外显子20插入突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者[7]。
ROS1突变
在ROS1重排患者的后线治疗，即接受克唑替尼、恩曲替尼、塞瑞替尼三种获NCCN指南推荐的一线治疗药物后，仍出现病情进展患者的治疗时，2023.V1版NCCN指南专门指出，对存在有症状的脑部病情进展的患者，除考虑局部根治性放疗外，还应考虑使用恩曲替尼（如一线使用克唑替尼/塞瑞替尼）或洛拉替尼（如既往未使用过洛拉替尼）。
2023.V1版NCCN指南的更新，主要是明确了恩曲替尼用于有症状的脑部病情进展患者的治疗地位，推荐依据则是恩曲替尼相比克唑替尼等其它TKI，有着更好的中枢神经系统穿透能力[8]，因此更适用于此类患者的治疗。
BRAF V600E突变
随着BRAF V600E突变的靶向治疗继续发展，BRAF抑制剂单药或BRAF+MEK抑制剂联合靶向治疗，已逐步成为国内外指南对此类人群的首推治疗方案。
2022年第 1 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南中，增加了拉非尼单药和维莫非尼一线治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌的推荐。2022年第 3 版非小细胞肺癌（NSCLC）指南中指出，BRAF V600E 突变首选治疗方案为达拉非尼联合曲美替尼；不耐受患者可用单药维莫替尼或达拉非尼。
靶向治疗的推荐升级，意味着非靶向治疗的推荐地位相应下降。2023.V1版NCCN指南就在更新中，将“针对腺癌或鳞癌的系统性治疗”（即主要为传统含铂化疗的药物治疗）推荐等级，由既往的“在特定条件下使用”降至“其它推荐方案”。
HER2突变
“精准治疗，检测先行”，准确检出罕见突变也是开展精准靶向治疗的关键。
2023.V1版NCCN指南在“分子及生物标志物分析原则”部分的更新，主要是首次写入了对HER2（ERBB2）靶点的检测要点推荐，并指出存在HER2激活突变（集中于20号外显子）的患者，使用HER2靶向药物有望获得应答。
今年8月，美国FDA宣布抗体偶联药物（ADC）Enhertu（DS-8201，T-DXd）扩展适应症，用于治疗此前接受过一种系统性治疗的，携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。Enhertu成为用于HER2突变非小细胞肺癌的首款药物。
DESTINY-Lung02研究最新数据显示，Enhertu治疗HER2阳性非小细胞肺癌的缓解率（ORR）为58%，中位缓解持续时间（DOR）为8.7个月。
▲图源：参考来源[9]
随着靶向治疗药物的不断增多，肺癌已经进入精准治疗时代。截止到目前，非小细胞肺癌已有9大靶点被攻克，包括EGFR、ALK、ROS1、NTRK、KRAS、MET、RET、HER2、BRAF等突变。推荐阅读：小突变，大希望！肺癌九大靶点被攻克，多款靶向药显著延长生存期
但是，以上靶向疗法并不适用于所有肺癌患者，肺癌患者具体应选择哪种治疗手段，还需要根据患者的身体情况、病理分型、分期等综合判断，因此肺癌患者应寻找权威的医生诊治，确定最佳治疗方案。
参考来源：
[1]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines:registered:)Non-Small Cell Lung Cancer.Version 1.2023.
[2] Liu P, Wang Y, Li X. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharm Sin B 2019;9:871-879.
[3]Mirati Therapeutics Announces U.S. FDA Accelerated Approval of KRAZATI:trade_mark: (adagrasib) as a Targeted Treatment Option for Patients with Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) with a KRASG12C Mutation
https://www.prnewswire.com/news-releases/mirati-therapeutics-announces-us-fda-accelerated-approval-of-krazati-adagrasib-as-a-targeted-treatment-option-for-patients-with-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-nsclc-with-a-krasg12c-mutation-301700902.html
[4]2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会
https://meetings.asco.org/meetings/2022-asco-annual-meeting/288/program-guide/scheduled-sessions
[5]Burnett H,Emich H,Carroll C,et al.Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer:A systematic literature review[J].PLoS One,2021,16(3):e0247620.
[6] FDA Approves First Targeted Therapy for Subset of Non-Small Cell Lung Cancer | FDA
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer
[7] Takeda’s EXKIVITY:trade_mark: (mobocertinib) Approved by U.S. FDA as the First Oral Therapy Specifically Designed for Patients with EGFR Exon20 Insertion+ NSCLC
https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-exkivity-mobocertinib-approved-by-us-fda/
[8]Fischer H,Ullah M,de la Cruz C C,et al.Entrectinib,a TRK/ROS1 inhibitor with anti-CNS tumor activity:differentiation from other inhibitors in its class due to weak interaction with P-glycoprotein[J].Neuro-oncology,2020,22(6):819-829.
[9]FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for HER2-mutant non-small cell lung cancer | FDA
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung?utm_medium=email&utm_source=govdelivery
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