Hepatology:miR-101抑制肝癌的转移

来自第四军医大学的研究人员证实，c-Myc介导microRNA-101表观遗传沉默导致了肝癌中多条信号通路异常调控。研究论文已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子11.665）接受并在线发布。

第四军医大学的杨安钢(An-Gang Yang)教授和张瑞(Rui Zhang)博士是这篇论文的共同通讯作者。杨安钢教授是我国著名的免疫学专家，其主要从事肿瘤和病毒感染的分子免疫和靶向治疗研究。在国际SCI期刊发表文章80多篇。

近年随着肿瘤研究的深入，miRNA已经成为肿瘤生物治疗领域的一个新亮点，越来越引起研究人员的关注。miRNAs调控是一种与RNA干扰既相似又有本质区别的基因表达调控方式。miRNAs能抑制许多癌基因和抑瘤基因从而在肿瘤发生过程中起重要的作用。从miRNAs的转录、加工、成熟到作用于靶mRNAs的过程中，转录因子、miRNAs和靶基因之间组成错综复杂的调控网络。

癌基因c-Myc编码一个保守的、具有螺旋-环-螺旋及亮氨酸拉链结构的蛋白分子,它在多种癌组织中异常表达,与癌细胞的增殖、肿瘤血管生成及癌细胞转移等密切相关。作为转录调控因子,c-Myc能与其它辅调节因子如Max形成异源二聚体并调控上百种基因的表达。研究发现，c-Myc调控miRNA是c-Myc调控网络的重要组成部分，它能改变miRNA的表达谱，促进癌症发生。但目前对于其潜在机制仍知之甚少。

miR-101是近年来发现的一个重要肿瘤抑制miRNA，其具有双重的作用：促进细胞干细胞化和转移。通过抑制EZH2的表达，miR-101不仅可以控制肿瘤小的增殖，还可控制其转移和侵袭能力。研究证实，miR-101在一些胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和结肠癌中显著低表达，甚至在胰腺癌的转移灶中不表达。因此，miR-101表达量下降与肿瘤的生长与转移密切相关。

在这篇文章中研究人员报告称，证实c-Myc致癌转录因子与核心蛋白复合体PRC2(Polycomb repressive complex 2)的核心酶蛋白EZH2发生了物理互作。在人类肝癌中，抑癌miR-101以一种c-Myc介导的方式受到了PRC2复合物的表观遗传抑制。由于miR-101反过来可抑制PRC2的两个亚基：EZH2和EED的表达，由此生成了一个调控肝癌形成过程的双负反馈环。他们发现，恢复miR-101表达可通过抑制包括STMN1、JUNB和CXCR7在内的一群癌基因，抑制肝癌细胞的多种恶性表型，通过抑制PRC2激活可进一步提高内源性miR-101的表达。此外，研究人员还证实在肝癌样本中共表达c-Myc和EZH2与miR-101较低水平表达，以及肝癌患者不良预后密切相关。

这些研究结果表明，c-Myc与包含EZH2的PRC2复合物协同作用在肝癌形成过程中沉默了肿瘤抑制性的miRNAs，从而为人类肝癌提供了一些有前景的候选治疗靶点。

阅读全文

Wang L, Zhang X, Jia LT, Hu SJ, Zhao J, Yang JD, Wen WH, Wang Z, Wang T, Zhao J, Wang RA, Meng YL, Nie YZ, Dou KF, Chen SY, Yao LB, Fan DM, Zhang R, Yang AG.c-Myc-mediated epigenetic silencing of microRNA-101 contributes to dysregulation of multiple pathways in hepatocellular carcinoma.Hepatology. 2013 Sep 3.