孙学军：癌症进化论
2016-04-19 孙学军 科学网
随着对癌症细胞基因序列研究的深入，科学家逐渐认识到，即使同一患者体内，癌细胞虽然可能来自一个共同祖先，但基因突变数量和部位不同，说明癌细胞存在多种不同类型，这些突变型出现的时间有先后。这也是癌细胞能迅速产生药物耐受的重要基础，因为不同突变让细胞获得不同表型，获得不同的适应能力。根据这些特征，科学家利用进化论方法研究癌症，并通过数学模型确定联合治疗癌症的策略，理论上这种联合多种药物和手段可以实现
随着对癌症细胞基因序列研究的深入，科学家逐渐认识到，即使同一患者体内，癌细胞虽然可能来自一个共同祖先，但基因突变数量和部位不同，说明癌细胞存在多种不同类型，这些突变型出现的时间有先后。这也是癌细胞能迅速产生药物耐受的重要基础，因为不同突变让细胞获得不同表型，获得不同的适应能力。根据这些特征，科学家利用进化论方法研究癌症，并通过数学模型确定联合治疗癌症的策略，理论上这种联合多种药物和手段可以实现彻底抑制癌症的目的。这就是最近癌症进化论的观点，美国提出精准医疗的主要思想也基于这一领域的发现。当然，理论上表观遗传学也可以参与这种进化过程，简单利用基因突变作为标准虽然简单，但不够全面。但无论如何，这种对癌症的整体认识观念，可以指导和促进癌症治疗的有效性。精准医学在进化论的指导下，走向复方用药的新时代。
2010年，意大利都灵大学癌症生物学家Alberto Bardelli遇到一个科学问题。他当时正在研究癌症的靶向治疗，这种药物主要针对癌症特异性基因突变，这些突变导致癌细胞过度生长。理论上这种策略非常秒，而且一些患者也确实获得了理想效果。但是不幸的是，许多患者肿瘤细胞随后出现药物耐受。Bardelli一次次见证到患者癌症复发，让他挫折感十分强烈。甚至感到癌症靶向治疗走到了一个死胡同。Bardelli意识到，癌症基因突变并不是完全一样，作为一种生命现象，癌症细胞自身也不断进化，癌症细胞可能是地球上最强大生命。
科学家早就知道，肿瘤存在进化的现象。在肿瘤生长过程中，基因突变随时发生，完全不同基因表型的细胞也逐渐出现，肿瘤细胞大部分不能耐受药物，但某些对治疗耐受良好的细胞能存活，并逐渐分裂扩张。无论用什么药物，肿瘤总可以适应并耐受。科学家很难对这一过程进行精确描述，因为患者体内癌症细胞的进化一般经过数年时间。
英国弗朗西斯·克里克研究所癌症生物学家说，我们过去常常说，癌症进化符合达尔文定律，但是我们并没有足够的证据证明这一说法。自从科学家有了新的基因序列分析技术，这一状况开始有了改变，利用这种工具，科学家能更准确地确定癌症细胞进化的轨迹，寻找癌症发生药物耐受的根源，并对某些类型的癌症采取针对性治疗（精准）。癌症不断进化，科学家必须围追堵截，弯道超车。在这种精神指引下，Bardelli将自己实验室的研究方向转移到癌症进化的研究。
Bardelli团队已经建立了一种大肠癌对联合靶向药物治疗反应的模型，利用这种模型寻找避免癌症发生药物耐受的治疗方法。他高兴地说，研究数据显示，他们能识别并控制癌症的进化。
2012年，Swanton等对来自2名肾癌患者的多个样本进行序列测定发现，同一个体竟然不存在完全一样的细胞。该小组不仅检测了原位癌，也包括转移肿瘤，转移癌细胞在患者全身扩散。每个患者的肿瘤组织内有高达100多种基因突变，只有大约30%的突变在所有检测细胞内都存在。来自同一患者不同突变类型的癌症细胞之间，能识别出进化过程，画成发育进化树，并回溯到共同的一个最原始祖先细胞。在第一个癌变细胞发生的突变，都会出现在发育树的主干上，晚期发生的突变出现在旁支。为了治愈癌症，靶向药物必须攻击主干上的最原始突变。幸运的是，能攻击主干突变的靶向药物已经存在，这些药物往往能在开始阶段产生显著的治疗效果，但是随后会出现耐药。这一现象正是Bardelli发现的问题。Swanton说，我们过于追求“肿瘤越小越好”的教条，但是忽视这种现象背后的过程。这一过程可能会将那些耐药细胞克隆保存下来，这些细胞失去其它肿瘤细胞的生长竞争，仍然保留着快速生长的巨大潜力。如果能针对多种主干突变联合攻击，就是所谓鸡尾酒疗法，或者干脆说靶向药物复方疗法，应该能实现彻底清扫癌细胞的理想目标。理论上，单个癌细胞成功规避二或三次靶向药物交叉攻击的机会非常罕见。
一种方法是使用多种靶向治疗药物，约翰霍普金斯大学癌症遗传学家Bert Vogelstein认为这一策略理论上可以达到目的。实际上，他和哈佛大学进化生物学家Martin Nowak对这一策略进行的理论模型计算发现，两种靶向药物就足以全部控制所有癌细胞。对有大量癌细胞患者，该模型建议采用三种药物联合治疗。
科学家已经开始对联合治疗进行临床验证。但是Swanton指出，绝大多数突变没有靶向药物，寻找对患者无害的多种靶向药物有很大困难。因此Swanton更关注免疫治疗，免疫治疗是帮助免疫系统识别并破坏癌细胞。通过识别细胞表面分子抗原免疫系统判断外来细胞或癌细胞，癌细胞因为存在DNA突变产生异常蛋白分子有时可以形成抗原决定簇，启动免疫反应。Swanton等希望了解，在癌系统进化主干上的突变和分支突变对免疫治疗是否存在差异。2016年3月Swanton等的一篇论文中，对来自由数千患者的癌症基因组库数据的分析发现，癌细胞存在更多主干突变抗原肺癌患者生存时间更长，这类患者对免疫治疗的响应也更好。这符合逻辑，因为免疫系统对主干癌细胞的攻击能抑制更高比例的癌细胞。
研究仍然属于开始阶段，但是Swan-ton正在负责的一项临床研究将有助于确定这一发现。该研究项目是治疗癌症进化示踪(Rx)（TRACERx ，Tracking Cancer Evolutionthrough Treatment (Rx)），将随访850名肺癌患者的治疗过程，部分患者跟踪到死亡。项目将对这些患者的癌细胞的基因改变进行分析，以确定这些癌细胞进化的情况，分析治疗对这些进化的影响。Swanton希望利用这些数据筹集更多经费，验证基于进化选择治疗方法的效果。其中一种策略是确定肿瘤组织中的免疫细胞，并对这些细胞进行培养，然后回输给患者，这种技术被称为细胞过继转移。类似策略已经用于选择可以识别癌抗原的免疫细胞，但是Swanton小组将选择能识别主干突变抗原的免疫细胞。这种策略将更加昂贵，但是如果能治愈癌症，费用不是问题。
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