Immunity：中国科学技术大学朱书/潘文发现肠道微生物促进结直肠癌生长的潜在机理

次级胆汁酸，脱氧胆酸(DCA)的浓度在结直肠癌(CRC)患者中异常升高，但其后果尚不清楚。

2024年3月12日，中国科学技术大学朱书及潘文共同通讯在Immunity 在线发表题为“Bile acids modified by the intestinal microbiota promote colorectal cancer growth by suppressing CD8⁺ T cell effector functions”的研究论文，该研究筛选了一个肠道微生物衍生代谢物库，并确定DCA是CD8⁺ T细胞效应功能的负调节因子。机制上，DCA通过靶向质膜Ca²⁺ ATP酶(PMCA)抑制Ca²⁺核因子活化T细胞(NFAT)2信号传导来抑制CD8⁺ T细胞反应。

在结直肠癌患者中，CD8⁺ T细胞效应功能与DCA浓度和细菌DCA生物合成基因的表达呈负相关。携带DCA生物合成基因的细菌抑制CD8⁺ T细胞效应功能，促进小鼠肿瘤生长。通过胆汁酸螯合、细菌DCA生物合成途径的基因消融或特异性噬菌体破坏胆汁酸代谢，可以消除这种作用。该研究揭示了CRC中微生物DCA代谢与抗肿瘤CD8⁺ T细胞反应之间的因果关系，提示了抗肿瘤治疗的潜在方向。

CD8⁺ T细胞是一种效应淋巴细胞，由于其分泌细胞因子干扰素(IFN)-g和肿瘤坏死因子(TNF)-α的能力以及它们杀死肿瘤细胞的能力，在抵抗包括结直肠癌(CRC)在内的癌症中发挥作用。CD8⁺ T细胞的活化和效应功能涉及细胞质Ca²⁺依赖的信号转导机制。活化T细胞核因子(NFAT)2是一种Ca²⁺依赖性转录因子，可调节CD8⁺ T细胞效应功能的基因表达。NFAT2的磷酸化(无活性)形式位于细胞质中。在T细胞受体(TCR)刺激下，胞浆内Ca²⁺的升高激活磷酸酶钙调磷酸酶，使胞浆内NFAT2去磷酸化，导致其易位进入细胞核，在细胞核内转录激活多种效应分子(如Ifng和Tnf)。

CD8⁺ T细胞浸润结直肠癌细胞巢与患者更好的生存率相关高水平浸润的CD8⁺ CD45RO⁺ T细胞，以及编码CD8、IFN-γ、颗粒酶B (GzmB)和颗粒蛋白的基因表达的增加，预示着结直肠癌患者预后的改善。然而，与非肿瘤CD8⁺ T细胞相比，肿瘤内CD8⁺ T细胞在CRC患者中表现出功能失调的表型。人类肠道中含有大量的细胞微生物，统称为微生物群，细菌代表了主要的和多样的组成部分。肠道菌群与CRC的发育密切相关；然而，肠道微生物群是否会导致CRC中CD8⁺ T细胞免疫反应功能失调，这在很大程度上仍是未知的。

机理模式图（图源自Immunity ）

肠道微生物群产生大量代谢物，某些微生物代谢物可以影响肿瘤的发展并调节全身免疫反应，如次级胆汁酸，是由微生物群通过初级胆汁酸的转化产生的。脱氧胆酸(DCA)是人类中含量最多的次级胆汁酸之一，它是由胆酸(CA)产生的，该过程依赖于含有胆汁酸诱导(bai)操纵子的梭菌介导的生物合成过程。众所周知，DCA通过DNA损伤作用和破坏肠粘膜屏障促进结直肠癌的发生。临床研究报道CRC患者的血清和粪便中DCA浓度升高。据报道，次级胆汁酸也可调节CD4⁺ T细胞的分化。这些发现促使人们研究微生物代谢物在调节CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫反应中的潜力，从而评估微生物群或其代谢物的操纵是否可以证明有效的抗肿瘤治疗。

在这里，为了寻找可能影响CRC中功能失调的CD8⁺ T细胞免疫应答的潜在微生物代谢物，作者筛选了一组微生物衍生代谢物，以研究它们对小鼠CD8⁺ T细胞的免疫调节作用。筛选发现DCA是CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应的负调节因子。这是通过减少Ca²⁺-NFAT2信号在质膜Ca²⁺ ATP酶(PMCA)依赖的方式发生的。DCA浓度和bai操纵子基因表达与结直肠癌患者GzmB-、IFN-γ-、TNF-α表达细胞频率呈负相关。

C. scindens培养上清含有DCA，抑制CD8⁺ T细胞的效应功能。此外，C. scindens定殖小鼠可加速肿瘤生长，而胆汁酸螯合或靶向C. scindens的噬菌体可消除这种促瘤作用。总之，该研究证明了微生物DCA通过激活Ca²⁺输出体PMCA来抑制细胞毒性CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，并提出了一种潜在的治疗方法，甚至可以通过靶向DCA产生细菌来预防结直肠癌。

原文链接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(24)00090-6