左心耳与房颤脑卒中预测的研究进展

摘要：脑卒中是房颤的主要危害之一，目前研究显示造成脑卒中的房颤血栓大多来源于左心耳。而左心耳与房颤脑卒中的关系，目前受到越来越多的关注。相关研究提示，左心耳的解剖形态、大小、容积、流速与脑卒中之间存在着联系。

关键词：左心耳；房颤；脑卒中

脑卒中是房颤的主要危害之一，目前研究显示造成房颤脑卒中的血栓大多来源于左心耳[1-3]。左心耳(LAA)因为其特殊的解剖结构、功能特点，成为房颤脑卒中的研究热点。目前已有多项研究发现左心耳的解剖形态、大小、容积与流速等因素与脑卒中之前存在着密切的联系。本文针对上述左心耳的因素与脑卒中的关系进行综述。

1 左心耳的胚胎起源及解剖结构

左心耳由胚胎时期原始左心房演变而来。胚胎时期的左心房主要由原始肺静脉及其分支融合而成。在原始肺静脉插入左心房的过程中，左心房内膜血管壁成分逐渐增多，而冠状静脉窦来源的心肌成分逐渐缩小并包绕原始左心房。胚胎形成6周后，原始左心房壁出现2个肺静脉开口，第8周原始左心房扩展把肺静脉根部及其左、右属支并入左心房，左心房有了4条肺静脉开口，此部分成为左心房的光滑部，被包绕原始左心房则成为左心耳。

做为原始左心房的残余物，左心耳是左心房向右前下方延伸的突出部，呈狭长弯曲的腔室，有一狭窄的尖顶部，左心耳边缘有多个深陷的切迹使其呈分叶状。组织胚胎学证实：左心耳口部没有血管壁成分，其内膜仅由富含弹性纤维的胶原层和少量散在的平滑肌细胞组成，体部则含有大量的心肌细胞，形成丰富的梳状肌及肌小梁，凹凸不平。左心耳口部心肌细胞少的解剖特点使其成为潜在的折返性心律失常的关键的传导区，其发达的肌束与左室内的优势传导束如Bachmann束存在传导通路是自律性心律失常的好发部位，体部的特征使其成为易形成血栓的解剖基础[4]。

2 左心耳解剖形态与脑卒中的关系

早在1999年，Al-Saady 等[5]就在Heart 杂志上提出，左心耳的结构与血栓疾病的发生存在着关系。但一直缺乏相关的进一步研究。

直至2012年，Di Biase等[6]在JACC上发表了一项研究，该研究入选了932名将接受导管消融的患者，并通过CT或MRI检查将左心耳形态进行结构模型重建，将左心耳解剖形态分为4种：即“仙人掌”形、“鸡翅”形、“风向袋”形、“菜花”形（如图1：分别为“仙人掌”形、“鸡翅”形、“风向袋”形、“菜花”形）。


         
    4种类型分别占278例(30％)、451例(48％)、179(19％)、24例(3％)，其中有78例(8％)存在缺血性脑卒中/TIA史。其中4种左心耳形态的缺血性脑卒中/TIA史的例数及所占百分比依次为35(12％)、20 (4％)、19 (10％)和4 (18％) 。通过分析发现，“鸡翅”形左心耳较非“鸡翅”形左心耳具有较低的缺血性脑卒中/TIA史(4％ vs 12％, p < 0.001)，而“仙人掌”形、“风向袋”形、“菜花”形分别是“鸡翅”形的4倍、5倍及8倍，其中“菜花”形具有最高的卒中发生率。同时在CHADS2 评分0-1分的患者中，“鸡翅”形左心耳患者缺血性脑卒中/TIA事件明显低于非“鸡翅”形左心耳患者( 0.7％ vs 4.6％ , p < 0.001)，同时通过对CHADS2 评分、性别、房颤类型等因素进行校正后，发现非“鸡翅形”左心耳是预测中风的独立因素(OR 10.1, 95％ CI: 1.25 to 79.7, p = 0.019) 。该研究表明左心耳解剖形态与房颤卒中的发生有着密切的关系。在CHADS2 评分为低风险患者中，左心耳形态更是预测该类患者卒中/TIA发生的独立因素。

2013年Takehiro等[7]针对低CHADS2评分房颤患者的心源性卒中进行了进一步研究。该研究入选了曾行房颤导管消融的80名低CHADS2评分患者，并进行CT左心耳模型重建。其中30名患者既往具有脑卒中史，其余50名组成年龄相匹配的无脑卒中病史的对照组，两组之间的CHADS2评分无统计学差异。通过分析发现，“仙人掌”形、“鸡翅”形、“风向袋”形、“菜花”形4种形态中，“菜花”形所占的卒中例数明显高于其余3种形态。同时通过CHA2DS2-VASc 积分校正后的logistic回归分析显示“菜花” 形左心耳是预测卒中的独立危险因素(OR 3.355; 95％ CI 1.243–9.055; p=0.017)。该研究指出在低CHADS2评分的非瓣膜性房颤患者中，左心耳的解剖形态可作为预测卒中的独立因素。

2014年Anselmino等[8]评估了左心耳形态与房颤血栓栓塞风险的新指标——无症状脑缺血(SCI)之间的相关性。该研究入选了曾行房颤消融的384名患者，通过MRI或CT进行左心耳的重建，同时通过头颅MRI评估相应SCI负荷。384名患者中“仙人掌”形、“鸡翅”形、“风向袋”形、“菜花”形4种形态分别占52例（14.9％）、177例（50.9％）、101例（29.％）、18例（5.2％）。384名患者中，SCI的发生率达到84.8％（295例），SCI病灶数为6—43个不等，病灶中位数为23个。以四分位法统计4种形态中SCI多占的百分比，其中最低分位和最高分位在各形态中分别为：“仙人掌”形30.8％和17.3％，“鸡翅形”30.5％和22.0％，“风向袋”形 13.9％和27.7％，“菜花”形16.9％和38.9％（如图2）。通过对相关混杂因素的校正后，发现只有年龄(β 0.12; 95％CI 0.08-0.16; p<0.001)、“鸡翅形”（β -0.28; 95％CI -0.51 ~ -0.04; p=0.021）、“风向标形”（β 0.38; 95％CI 0.12-0.65; p=0.005）及“菜花形”（β 0.61; 95％CI 0.07-1.14; p=0.026）与SCI负荷显著相关。该研究提出，左心耳形态与SCI负荷相助相关，可能改善对房颤血栓栓塞风险的预测，特别是对低CHADS2评分的患者。

 
    上述研究提示，左心耳解剖形态与脑卒中存在着密切关系，并有可能进一步成为预测脑卒中的独立因素。

3 左心耳大小、容积与脑卒中

目前已有多项研究指出，左心耳的大小与脑卒中有着密切的联系。有报道指出手术中测定的左心耳大小与血栓栓塞事件发生有关，采用食道超声检查的研究也发现血栓及继发的栓塞事件也与左心耳大小明显相关[5]。

2011年，Beinart等[9]发表的一项研究，通过对144名非瓣膜性房颤患者进行左心耳MRI检查并重建左心耳模型，将18名具有脑卒中/TIA史患者的左心耳大小、深度以及左心耳颈长短轴等指标与无脑卒中/TIA史患者进行比较，发现脑卒中组的左心耳颈尺寸、左心耳的容积明显大于非卒中组。而且通过校正后发现，左心耳颈的尺寸可作为预测卒中的因子(OR 3.59, 95％ CI:1.93-6.69, p< 0.001).，遗憾的是该文章未对左心耳容积进行进一步的研究和分析。

2013年，Burrell等[10]在《美国心脏杂志》发表了一项专门针对左心耳容积与脑卒中相关关系的研究，该研究入选了48名具有房颤并且有脑卒中史的患者与48名具有房颤但无脑卒中史的患者（对照组），同时采用MRI进行左心耳的模型重建以评估左心耳的容积大小，通过分析后发现脑卒中组的左心耳容积明显大于对照组(28.8±13.5cm3 vs. 21.7±8.27cm3，p=0.002)，且经ROC曲线分析发现当左心耳容积大于34cm3，房颤脑卒中的发生率明显升高(OR 7.11, p= 0.003)。
上述研究结果均表明左心耳大小、容积与房颤患者脑卒中的发生明显相关。

4 左心耳流速与脑卒中

近年来经食道超声已被广泛应用于测定左心耳定向的血流速度及形式，众多研究发现无论是窦性心律还是房颤患者，减慢或缺如的左心耳流入、流出速度及低LAA射血分数与血栓的形成明显相关，而且低LAA注入与排空峰速与全身栓塞史相关。根据食道超声表现，LAA血流形式被分为三类：I类——窦性心律患者规则的注入与排空形式，II类——房颤患者活跃的锯齿状形式，III类——房颤患者无完全一致的血流形式；研究发现具有III类血流形式的患者栓塞发生率显著高于I类和II类。LAA血流的形式与心电图上房颤波的表现具有相关性。房颤波粗的患者其LAA排空峰速及射血分数较低而栓塞发生率较高[11]。

早在1994年，Mügge A等[12]测量了29例非瓣膜病房颤患者各个食道超声切面LAA排空与灌注流速峰值，并与12例二尖瓣狭窄的慢性房颤患者以及30例窦性心律患者进行比较，发现非瓣膜病房颤患者具有两种不同的左心耳血流形式：高流速型(≥25cm/s)和低流速型(<25cm/s)，非瓣膜病性房颤组有6例心源性栓塞事件发生，其中有5例左心耳血流呈低流速型，低流速组80％出现左房自发回波，而高流速组只有5％；非瓣膜病房颤组有3例超声观察到左心耳血栓，而这3例患者均属低流速组，提示LAA的流速与卒中发生明显相关。该研究表明测定LAA流速对于非瓣膜病患者评估栓塞风险具有重要作用。

2009年Ohara等[13]采用CHADS2评分对515名平均年龄67.5岁的非瓣膜病性房颤患者的栓塞危险因素进行了评估，并采用食道超声测定了左房自发回波和LAA流速峰值以及降主动脉动脉粥样硬化的严重程度，分析发现左房自发回波增加和LAA流速峰值下降与CHADS2评分计算出的栓塞风险增加明显相关，并且在传统危险因素水平相等情况下，与超声检测时为房颤心律的阵发性房颤患者(n=52)相比，慢性房颤病人(n=268)左房自发回波明显升高(p<0.001)而其LAA流速则明显减低(p<0.001)，表明左房血流速度减慢与非瓣膜病房产患者血栓栓塞风险明显相关，并且同等危险因素情况下，慢性房颤患者LAA流速明显低于阵发性房颤患者。此后Shimizu等[14]采用食道超声测量了300名急性缺血性脑卒中患者的左心耳血流速度(LAA-FV)及左心耳射血分数(LAA-EF)，分析发现阵发性房颤组LAA-FV和LAA-EF平均值明显低于窦律组(p<0.001)，提示房颤可造成左心耳血流速度级射血分数的降低，并与脑卒中呈明显相关关系。
    Zabalgoitia等[15]对786名正在服用阿司匹林的房颤患者进行横断面研究发现TEE测得LAA流速峰值(≤20cm/s)与栓塞风险独立相关(RR1.7, p=0.008)，并且既往有高血压病史的房颤患者更常发生左心耳血栓(RR2.6, p<0.001)和流速减低(RR1.8, p=0.003)。Handke等[16]通过食道超声对500名卒中患者的LAA流速进行测定，并检查左心耳有无血栓存在，分析发现LAAV低于55cm/s时栓塞发病率明显升高，多变量分析结果表明LAA流速是血栓的最强预测因子，提示LAA流速可作为卒中风险分层的定量指标。

注：TEE-食道超声检查；CAF-慢性房颤；PAF-阵发性房颤

上述研究显示，左心耳流速与脑卒中存在着相关关系，低左心耳流速提示更高的脑卒中发生率，同时显示左心耳流速可能成为预测脑卒中的独立危险因素。

5 小结与展望

综合上述研究结果，我们可以发现左心耳的解剖形态、大小、容积、流速与脑卒中存在着密切联系，甚至相关研究提示左心耳解剖形态、流速可以成为预测脑卒中的独立因素。不足的是，一些研究的样本量较小，缺少大规模、多种心的更具有说服力的研究。此外对于左心耳的其他因素，如左心耳电位等与脑卒中的关系，也缺乏相关研究。同时目前尚无研究将左心耳解剖形态、大小、容积、流速、基质等因素综合以预测脑卒中的发生，更缺少累似CHADS2评分的量表，以综合左心耳各个因素来预测发生脑卒中的危险性。仍然需要充分的循证医学证据及大样本、前瞻性、随机对照、长期随访的临床试验予以检验、证明，以便为临床房颤抗凝治疗提供有效的指导依据，从而减少房颤患者脑卒中的发生率。

参考文献

1 Wang Y, Di Biase L, Horton RP, et al. Left atrial appendage studied by computed tomography to help planning for appendage closure device placement. J Cardiovasc Electrophysiol, 2010, 21(9): 973-982.
2 Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogene fibrillation: Virchow’s triad revisited. Lancet, 2009, 373(9658):155-166.
3 Savelieva I, Bajpai A, Camm AJ, et al. Stroke in atrial fibrillation: Update on pathophysiology, new antithrombotic therapies, and evolution of procedures and devices. Ann Med, 2007, 39(5): 371-391.
4 Ernst G, Stollberger C, Abzieher F, et al. Morphology of the left atrial appendage. Anat Rec, 1995, 242(2): 553-561.
5 Al-Saady NM, Obel OA, Camm AJ. Left atrial appendage: structure, function, and role in thromboembolism. Heart, 1999, 82(5): 547-554.
6 Di Biase L, Santangeli P, Anselmino M, et al. Does the left atrial appendage morphology correlate with the risk of stroke in patients with atrial fibrillation? Results from a multicenter study. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(6): 531-538.
7 Kimura T, Takatsuki S, Inagawa K, et al. Anatomical characteristics of the left atrial appendage in cardiogenic stroke with low CHADS2 scores. Heart Rhythm, 2013, 10(6): 921-925.
8 Anselmino M, Scaglione M, Di Biase L, et al. Left atrial appendage morphology and silent cerebral ischemia in patients with atrial Fibrillation. Heart Rhythm, 2014, 11(1): 2-7.
9 Beinart R, Heist EK, Newell JB, et al. Left atrial appendage dimensions predict the risk of stroke/TIA in patients with atrial fibrillation.J Cardiovasc Electrophysiol, 2011, 22(1):10-15.
10 Burrell LD, Horne BD, Anderson JL, et al.Usefulness of Left Atrial Appendage Volume as a Predictor of Embolic Stroke in Patients With Atrial Fibrillation. Am J Cardiol, 2013, 112(8): 1148-1152.
11 Garcia-Fernandez MA, Torrecilla EG, Roma DS, et al. Left atrial appendage Doppler flow patterns: implications on thrombus formation. Am Heart J, 1992, 124(4): 955-961.
12 Mügge A, Kühn H, Nikutta P, et al. Assessment of left atrial appendage function by biplane transesophageal echocardiography in patients with nonrheumatic atrial fibrillation: identification of a subgroup of patients at increased embolic risk. J Am Coll Cardiol. 1994,23(3):599-607.
13 Ohara K, Hirai T, Fukuda N, et al. Relation of left atrial blood stasis to clinical risk factors in atrial fibrillation. Int J Cardiol, 2009, 132(2): 210-215.
14 Shimizu T, Takada T, Shimode A, et al. Association between Paroxysmal Atrial Fibrillation and the Left Atrial Appendage Ejection Fraction during Sinus Rhythm in the Acute Stage of Stroke:A Transesophageal Echocardiographic Study. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2013, 22(8): 1370-1376.
15 Zabalgoitia M, Halperin JL, Pearce LA,et al. Transesophageal Echocardiographic Correlates of Clinical Risk of Thromboembolism in Nonvalvular Atrial Fibrillation. JACC, 1998, 31(7): 1622-1626.
16 Handke M, Harloff A, Hetzel A, et al. Left Atrial Appendage Flow Velocity as a Quantitative Surrogate Parameter for Thromboembolic Risk: Determinants and Relationship to Spontaneous Echocontrast and Thrombus Formation-A Transesophageal Echocardiographic Study in 500 Patients with Cerebral Ischemia. J Am Soc Echocardiogr, 2005, 18(12): 1366-1372.