3期SELENE研究：在既往接受过治疗的滤泡或边缘区淋巴瘤患者中进行的伊布替尼联合BR/R-CHOP治疗

研究背景

滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）分别占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的约20％和12％，大部分患者初诊时即呈现晚期疾病，难以用标准疗法治愈，需要终生管理疾病。尽管化疗方案的改善和抗CD20抗体如利妥昔单抗的引入提高了FL和MZL患者的生存结局，但疾病复发仍很常见，导致显著的病理负担和较差的健康相关生活质量。联合化疗和抗CD20抗体的化疗免疫疗法（CIT）是治疗复发或难治（R/R）NHL患者的主要治疗方法，其中苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）和利妥昔单抗+环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）是两种最常用的方案，已在国际临床实践指南中推荐。复发后的预后因患者和疾病组织学类型而异；然而，随着重复治疗，响应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的结果都显示有所下降，且某些患者可能会发展出对后续治疗产生耐药。因此，依然迫切需要更有效的疗法，以提供持久的临床效益并减少附加毒性。

SELENE是一个随机、双盲、安慰剂对照的国际性多中心3期研究。研究旨在比较伊布替尼配合BR/R-CHOP和安慰剂配合BR/R-CHOP在PFS方面的效果。

研究方法

纳入标准：必须年满18岁以上，且具有组织学证实的淋巴瘤诊断（包括滤泡性淋巴瘤FL的1、2、或3a级，或边缘带淋巴瘤MZL的脾脏、淋巴结或器官外病变），并且在接受过至少一次含有抗CD20的CIT方案治疗之后出现复发/难治（R/R）。此外，根据修订版恶性淋巴瘤疗效评价标准，患者需要有至少一处可测量的病变，东部肿瘤协作组织（ECOG）的评分为0或1等。

分组方式：患者分别接受安慰剂或伊布替尼560mg每日口服的治疗，匹配的患者数量比为1:1；所有患者均接受BR或R-CHOP基础治疗。

主要终点：PFS。

次要终点：OS、CR率、ORR、DOR、至FACT-Lym评分恶化的时间(TTW，定义为从随机化至评分较基线首次降低5分的时间）和安全性。

研究结果

表1:患者特征

表1中展示了大多数患者（77.2%）有复发性疾病，90.3%的患者接受BR作为基础治疗。在接受BR治疗的患者中，安慰剂+ CIT组中85.1%的患者和伊布替尼+ CIT组中77.5%的患者接受了完整的6个周期。

图1：PFS结果

图1中a，伊布替尼+ CIT组的中位PFS为40.5个月，安慰剂+ CIT组为23.8个月。

图1中b，尽管在长达约36个月的PFS中观察到有利于伊曲替尼+ CIT组的积极趋势，但所获得的P值并没有低于设定的功效界限值0.0476，因此未达主要终点。各亚组间伊布替尼+CIT的 PFS 一致。

表2：意向治疗人群的缓解率分析

表2中示两组之间的 ORR 和 CR 率相似，但伊布替尼+CIT组的 DOR 为44.3个月，安慰剂+CIT组为21.7个月。

图2：意向治疗人群的OS分析

图2示两组之间的 OS 相似，且均未达到中位OS；伊布替尼+CIT组和安慰剂+CIT组的估计7年 OS 率分别为67.4%和68.3%。探索性分析显示，两组均未达到至下次治疗的中位时间。

表3：接受至少1剂研究治疗的所有患者的安全性总结

表3中示，接受伊布替尼+CIT治疗组的患者，较之于接受安慰剂+CIT治疗组的患者，出现3级以上治疗性不良事件（TEAEs）、严重TEAEs、和导致中断治疗的TEAEs的发生率更高。在两组中导致死亡的TEAE数目相当。在与BTK抑制剂相关的不良事件方面，伊布替尼+CIT治疗组的房颤发生率预期性更高，但与先前报告的ibrutinib单药治疗研究的发生率相一致。治疗出现的高血压事件在两个治疗组之间是类似的。伊布替尼+CIT组和安慰剂+CIT组分别有14.9%和13.1%的患者在治疗期间或治疗后报告新发恶性肿瘤。

研究结论

在 BR 或 R-CHOP 中添加伊布替尼未显著改善PFS，未达中位OS。安全性与CIT和伊布替尼的已知安全性一致。

参考文献

[1] Nastoupil LJ, Hess G, Pavlovsky MA, Danielewicz I, Freeman J, García-Sancho AM, Glazunova V, Grigg A, Hou JZ, Janssens A, Kim SJ, Masliak Z, McKay P, Merli F, Munakata W, Nagai H, Özcan M, Preis M, Wang T, Rowe M, Tamegnon M, Qin R, Henninger T, Curtis M, Caces DB, Thieblemont C, Salles G. Phase 3 SELENE study: ibrutinib plus BR/R-CHOP in previously treated patients with follicular or marginal zone lymphoma. Blood Adv. 2023 Nov 28;7(22):7141-7150. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010298. PMID: 37722354; PMCID: PMC10709678.