临床试验中原始记录的一些建议

FDA在稽查研究中心时使用的检查员指导手册（CPGM）是原始记录一个很好参考文件（Compliance Program Guidance Manual (CPGM)）。该文件，连同行业标准为以下文件的记录和保存提供理论基础，以支持病例报告表中的数据。

标准中规定：在开始有关试验的任何操作之前，必须获得受试者的知情同意，且必须获得已被受试者或其法定代表人签字和签署日期的正确版本的知情同意书。如果能记录知情同意书签署的具体时间就更好了，这就更有利于证明试验相关的操作，如实验室检查采样，是在获得知情同意书之后进行的。如果研究者签署知情同意书的日期和患者不是同一天，研究者需要及时在知情同意书上签署实际的日期。同时在原始文件中必须注明研究者签署知情同意书的日期晚于受试者签署的原因。在任何情况下，临床研究协调员都不可以代替受试者签署知情同意书中的姓名或日期，必须由受试者亲自签署。

记录受试者参加该临床试验的时间，申办方的方案编号和受试者编号。

在开始试验相关的程序之前，要记录受试者的诊断和当前的全身状况。包括既往病史的详细情况，入选和排除标准的核查。记录当前的用药情况和近30天内的用药史，评估其是否服用了方案中禁用或排除的药品或是否在方案要求的洗脱期内。如果能够让受试者携带服用的药品进行筛选访视就更好了，这样我们可以确保其提供的信息的准确性。

记录分发药品的名称和/或编号以及药品剂量，记录访视时药品发放的总剂量，包括受试者返还的药品数量，如果药品数量存在偏差，需记录原因。如：

1.1234号受试者未返还2004年10月4日发放的药品，并无意间将空瓶扔掉了。现已向受试者强调了每次访视时返还药品的重要性，即便是药品服完后的空瓶；

2. 562号受试者在休假期间忘记服用两剂试验用药品，已告知受试者按要求服用试验用药品的重要性；

3.0001号受试者没有将2004年8月5日发放的未用完的药品归还，已报告给申办方，申办方已批准给予其额外的药品；受试者会在下一次访视时还回本次未还的药品，并已向受试者强调每次访视需要归还上次访视发放的药品的重要性；

4.今天为Protocol NA#0099筛选第6534号受试者。在开始试验任何操作之前，受试者已签署知情同意书，受试者对试验或试验的要求无疑问，了解其作为受试者的义务，受试者符合入选标准不符合排除标准，下次访视时间是2004年10月6日。

试验相关的评估和检查的结果及日期均应记录，任何方案违背、偏离，都要记录并报告给申办方和伦理委员会。

记录试验期间以及按方案规定的随访期内所有的不良事件和不适主诉，包括患者最后一次服用试验用药品的情况和针对不良事件或不适主诉采取的任何医疗措施。

在研究病程记录中记录受试者治疗期间和/或治疗后的健康情况。

记录受试者试验结束时的整体状况和情况，包括提前结束试验的受试者，同时记录提前结束试验的原因。注意终止试验用药与终止试验的区别。当受试者终止使用试验用药品的治疗时，并不一定终止试验，这需根据研究及申办方的具体要求来执行。

临床研究协调员与监查员最常见的分歧在于原始文件记录是否准确，是否完整。

文件说明/备忘录（Note to File）

很多研究中心都会被要求提供文件说明（NTF）。一般情况下，NTF以备忘录的形式创建，在适时情况下可起到很好的作用。

一个有效的NTF包括以下几部分：

• 临床试验过程中遇到的问题；
• 为了纠正错误以及预防某些问题再次发生所做的程序改变；
• 改进程序步骤的部门或机构。

在FDA或其他管理部门视察时，仍会会对最初的这些问题提出质疑，但是程序步骤的改进会缓和这些质疑，并且为研究中心对这些发现提供强有力的回应。

很多参与临床研究的人认为，文件说明(NTF)是一剂针对临床试验过程中不恰当行为作出解释的万能灵药。是否错了呢？是不是CRA经常告诉CRC这样做？写一份针对错误/失误的文件说明（NTF），放在研究者文件夹和/或受试者文件夹中。这种现象越来越普遍以至于新的CRC和CRA有时会以为这是法规要求的。这是一个错误的概念，没有任何食品药品监督管理局的法规或指导原则要求申办方和研究中心使用文件说明（NTF）。

很多研究专家认为文件说明(NTF)是一项纠正措施。很多文件说明(NTF)很快就写完了，却没有任何有关如何纠正这些问题的内容。有时，文件说明（NTF）是在方案违背/偏离发生之后产生，并且被制药企业普遍认可，而实际情况并非如此。事实上，FDA最近就曾经因为“事后说明/备忘录”谴责过一个申办方。

FDA于2007年10月23日发布了一封警告信，信中写到：“在我们的调查发现中，申办方除了在所有受试者完成试验后生成很多文件说明（NTF）外，没有采取任何措施避免方案违背/偏离的再次发生。”这个警告信中记录在一次监查后至少生成了89份文件说明（NTF）。申办方与其花很多时间书写文件说明（NTF），不如花时间提高研究中心的质量和培训研究人员减少方案违背/偏离的发生。

在FDA的视察过程中，只记录错误是毫无意义的，他们更加关注纠正措施和这些措施是否有效，这些也同样需要记录。在试验开始前，尤其是第一个受试者入组之前，如果一个研究中心没有一个有效的质量管理体系，那么申办方、CRA、主要研究者和其他研究人员必须充分了解如何监督方案的执行，有偏差时如何沟通，如何纠正。在一些严重情况下，申办方不能仅凭监查后的一封随访信（Followup letter）来说明各种严重情况的依从性。

在我的稽查工作中，我发现文件说明（NTF）都是关于监查员和研究者之间最具争议的问题。我发现很多没有经验的监查员写很多不重要的文件说明（NTF）放在文件夹中。另外，很多文件说明的产生使CRC已经将工作重心从文件记录的归档变为文件说明（NTF）的书写，一定情况下甚至代替了对SOP的依从。而这些文件说明（NTF）只能证明研究人员的工作失职和无效，不会给FDA留下其他的任何印象。

根据法规和指导原则执行临床试验是一项艰苦的工作，需要专业的合作迅速发现需要纠正的问题。文件说明（NTF）生成后，它将成为一个无法收回的研究文档。这样的结果对所有参与试验的人都是不利的。这些文件说明（NTF）就像地图一样指引着视察人员发现方案执行过程中的不足。或许避免发生这种情况的最好办法就是从一开始就形成一个质量保证体系—标准实施规程（SOP）。SOP应包括以下几方面内容：方案的培训、知情同意过程记录，研究任务的授权，研究产品的储存，如何进行数据的修改，怎样发现与纠正问题等。所有的研究人员都应该接受这些SOP的培训以保证在试验过程中对SOP的依从。研究中心应该记录纠正的措施，尽量减少文件说明（NTF）的数量。

卡尔·安德森，生物研究咨询小组的高级咨询师，经常提醒自己：不要再有说明文件（NTF）！