海马神经功能亢进与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要类型，影响了1/3的85岁年龄段的人。其疾病的过程可大致分为3个临床阶段，即长时间的无症状阶段；轻度认知功能障碍阶段（MCI），其特征是出现不符合痴呆标准的第一症状；最终导致伴有多个认知领域功能缺陷并影响日常生活的痴呆。

AD已成为继心脑血管病之后危害老年人生命的主要疾病之一，造成严重的医学问题，带来沉重的社会负担。目前，AD的发病机制尚不明确。因此，深入研究AD的发病机制及干预策略迫在眉睫。

AD的认知功能损伤是由于神经元和突触损伤及活动减弱、脑回路的普遍沉默，但是大量研究结果对该理论提出了质疑。

临床前AD包括在有遗传风险发展为AD的无症状个体中，MCI和AD早期阶段，大脑局部神经元会过度活跃，而不是活动不足。通过对单个神经元到神经元群体再到大规模网络的功能分析发现海马神经元的过度活跃，并揭示了这种过度活跃是由于突触抑制性降低。

研究者们认为，海马神经功能亢进为AD患者提供了一种功能代偿，而后的研究发现，海马神经元功能亢进是原发性的神经元功能障碍，随后出现斑块沉积以及神经元功能性沉默。海马神经元功能亢进先于β样淀粉蛋白斑块形成，海马过度活跃是AD病理生理级联中最早的功能障碍之一。

药物临床研究也证明，抑制海马神经功能亢进可以改善患者的记忆功能。海马功能亢进是早期神经元功能障碍的表现，这一发现不仅使我们对AD的疾病过程有了重要认识，也对研究AD的治疗方法产生重要影响。

一、海马概述

海马位于颞叶内侧下方，在许多学习和记忆模式中具有关键作用。目前，在描述海马及其邻近皮层的术语方面缺乏共识，但术语“海马或海马结构”通常包括齿状回旋（DG）、海马体-CA1、CA2和CA3区域以及下丘脑。

海马具有长时程增强效应的特殊功能，是将短时记忆转换为长时记忆的信息加工过程。这一过程通过三突触回路完成，首先，内嗅皮质（EC）通过与DG的连接提供了海马输入的主要来源；然后，信息流从DG到CA3再到CA1；最后，CA1投射到下丘脑，并将海马输出物返回至EC的深层。

其中DG和CA3两个区域功能的互补平衡对记忆的准确性尤为重要。

DG区域的主要功能是模式分离，即通过对相似输入模式的不同表征进行编码以减少助记干扰。

CA3区域的主要功能是模式完成，指从部分或退化的模式中恢复先前的表征。这两种功能使干扰最小化，同时使储存情节记忆容量最大化。

二、海马神经功能亢进

海马功能亢进使DG/CA3区神经元的放电速率大大增高，使DG区失去信息输入，而CA3区信号过高，使海马内的计算平衡趋向于模式完成，而不是编码新信息，导致记忆障碍。

海马神经元功能亢进主要是由于兴奋-抑制平衡（E/I平衡）受损，突触抑制的相对降低引起。

γ-氨基丁酸（GABA）中间神经元可降低电压门控钠通道亚基Nav1.1水平及动作电位驱动的抑制性突触活性。而且，GABAA受体在啮齿动物和人类中介导了对海马锥体神经元的强直抑制。

有研究报道，GABAAα5受体的负变构调节剂增加了海马-海马兴奋性，从而一定程度地提高了小鼠在空间记忆方面的表现。

然而，使用负变构调节剂在患有记忆力受损并处在海马过度活跃状态的大鼠中没有显示出这种有益效果，而降低神经兴奋性的GABAAα5受体的正变构调节剂却可改善老年记忆受损大鼠的记忆功能。

三、海马神经功能亢进与AD的关系

Aβ级联假说认为，可溶性Aβ寡聚体的形成代表AD的开始，突触结构和功能的损害与Aβ斑块的形成有关。

研究发现，在小鼠的海马中，Aβ斑块形成之前出现了过度活跃的神经元的选择性增加。

可溶性Aβ寡聚体可能是这种损害的基础，在AD的早期阶段，可溶性Aβ寡聚体会破坏大脑中的突触兴奋和抑制平衡，从而引起皮质和海马神经元活动亢进、慢波振荡崩溃以及网络超同步。

使用体内微透析技术及场电位记录的研究发现，Aβ水平直接受到突触活性的影响，神经元活性的增加可以以局部区域特定的方式调节Aβ的水平和Aβ斑块的形成。

随着神经功能的进一步亢进，Aβ水平升高、Aβ沉积增加；同时，在淀粉样斑块附近区域出现轴突营养不良和突触损失减少。这种循环关系表明，海马神经功能亢进可引发病理性级联反应。

tau蛋白与海马神经功能亢进之间存在相互作用。tau蛋白进入病变过程，海马区神经功能亢进，神经可塑性及突触功能破坏，模型动物出现痴呆症状。

研究发现，海马功能亢进在tau蛋白表达增加并过磷酸化的背景下最明显。Tau蛋白存在于树突中，其树突定位受抗体和神经元活性的调节，而且在过度表达Aβ的小鼠中，海马神经元的树突较胞体更为兴奋。

这种树突状过度兴奋性与电压门控钾通道亚基Kv4.2的消耗有关。Kv4.2是调节树突状兴奋性和突触可塑性的重要树突状钾通道，其缺乏引起的树突状过度兴奋加剧了神经元功能亢进和小鼠的行为缺陷，而tau蛋白降低可以防止Kv4.2耗竭和树突状过度兴奋。

四、小结