JID：降脂治疗银屑病减轻血管内皮细胞炎症的临床试验
2021-12-21 医路坦克 MedSci原创
40毫克阿托伐他汀降低了血管内皮细胞促炎转录本的表达，这是心血管风险的替代指标。改善的程度与LDL-C降低程度相关，而与hs-CRP无关，观察到最大益处的人将LDL-C降至70 mg/dL以下
在银屑病中，免疫系统激活和心脏代谢异常(包括血脂异常)在促进内皮健康受损和增加心血管(CV)风险方面发挥作用。银屑病患者肱静脉内皮细胞致炎转录本表达增加(血管内皮健康受损)，其受损程度与皮肤活动和全身炎症的循环生物标志物直接相关。在银屑病中，TNF和IL17A协同作用促进了皮肤活动和全身炎症的循环生物标志物。
在一般(非银屑病)人群中，HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类药物)可降低胆固醇和心血管风险，改善内皮功能，并具有多效性和抗炎作用。，尽管观察数据表明他汀类药物对银屑病有益处，但随机对照试验数据证明了他汀类药物的有效性，无论是通过脂质介导的还是通过抗炎的。因此，我们进行了一项随机开放对照试验，以调查高强度阿托伐他汀对银屑病患者血管内皮健康的影响。
招募无临床心血管疾病的活动期银屑病患者(≥1%银屑病或银屑病关节炎≥1肿胀/压痛关节)作为正在进行的研究(NCT03228017)的一部分，在纽约大学朗格内健康中心调查银屑病的血管内皮健康(IRB批准i17-00692)。为了直接评估内皮和血管内皮细胞的致炎活性，受试者进行了肱静脉内皮细胞采集。随后，银屑病参与者被随机分为每天服用40毫克阿托伐他汀或不服用阿托伐他汀，并在第二周进行重复评估。主要的研究终点和结果衡量标准是复合肱静脉内皮细胞炎症转录组的变化-定义为内皮细胞致炎转录本的平均值(Mean EC[LTB、CCL3、CX3CL1、CCL2、CXCL1、ICAM1、IL-8、IL-1B、COX-2的复合转录本表达])。
对于这项初步研究中的样本量确定，每组10名受试者(对照组)和20名受试者(治疗组)提供了0.13的误差幅度(95%可信区间半宽度)，用于治疗组之间血管炎症的log2倍变化。对于主要结果，也在适当的情况下用多变量模型进行对数变换，用配对样本t-或Wilcoxon检验基线和随访数据点之间的变化。在补充方法中使用双尾α<0.05和完整的研究细节来确定统计学意义。支持这项研究结果的数据集，包括循环和血管内皮炎性和脂质生物标志物，可以在合理的要求下从相应的作者[MG]处获得。
招募的银屑病患者是年轻的，低CV风险，具有中度银屑病疾病严重程度，其中许多(40%)正在接受生物治疗。在基线时，平均EC(促炎性肱静脉内皮细胞转录本的平均表达)与PASI(r=0.41，p=0.02)和hs-CRP(r=0.61，p<0.01，S2A/B图)相关，但与银屑病病程(r=-0.09，p=0.64)、心血管危险评分(r=0.01，p=0.95)、低密度脂蛋白胆固醇(r=0.18，p=0.36)或总胆固醇(r=0.15，p=0.36)无关。在高强度他汀类药物治疗两周后，未治疗组的LDL-C和高敏C反应蛋白的中位数分别下降了44%(P<0.001)和41%(P=0.06)，但无明显变化。其他指标，包括IL-6、肿瘤坏死因子-α和IL-17A，两组均未见明显降低。
对于主要结果，在高强度他汀类药物治疗2周后，阿托伐他汀组的平均EC降低(log2FoldΔ-0.10，95%CI[-0.003至-0.21])，而未治疗组的平均EC变化(log2FoldΔ为0.10，95%CI[-0.04至0.25]；p=0.01。在调整了包括年龄、性别、生物用途、银屑病严重程度和银屑病病程(β=-0.49，p=0.03)在内的潜在混杂因素后，未接受治疗的参与者和他汀类药物随机分组的参与者之间的这种差异仍然存在，这表明阿托伐他汀可以减少血管内皮细胞炎症。平均EC的降低与LDL-C降低的程度相关，但与hs-CRP或IL-6的降低无关。与这些观察结果一致的是，低密度脂蛋白-C(LDL-C)显著降低或随访低密度脂蛋白-C(LDL-C)<70 mg/dL的参与者，血管内皮细胞炎症转录本的表达较基线下降幅度最大。
图示：阿托伐他汀降脂治疗两周可减轻血管内皮细胞炎症，这取决于LDL-C降低的程度。阿托伐他汀患者肱静脉内皮细胞炎症转录本表达的复合log2倍变化与(A)IL-6或(B)hs-CRP的相关性。C.低密度脂蛋白(LDL)<70 mg/dL(n=13a)或未达70 mg/dL(n=5)的阿托伐他汀治疗患者肱静脉内皮细胞炎症转录本表达的复合log2倍变化。阿托伐他汀治疗的银屑病患者没有足够的随访肱静脉内皮细胞采集。LTB、CCL3、CX3CL1、CCL2、CXCL1、ICAM1、IL-8、IL-1B、COX-2的复合转录本表达。超敏C反应蛋白(HS-CRP)，高敏C反应蛋白；白细胞介素(IL)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)
与非银屑病患者相比，银屑病患者血脂异常的患病率更高，心血管疾病的风险也更高。一项对两项二级预防降脂试验的事后分析发现，约500名(19000名)银屑病患者患有银屑病。与非银屑病患者相比，服用高强度他汀类药物的银屑病患者在血脂和心血管事件方面显示出类似的降低。我们的发现支持并扩展了这些分析，即经过阿托伐他汀治疗后，LDL-C水平越低(<70 mg/dL)，血管健康的改善就越大。虽然特定的LDL-C目标不再被坚定地推荐用于心血管疾病的一级预防，但我们的发现与其他高心血管风险组相似，即积极降低LDL(<70 mg/dL)与降低心血管风险相关。
综上所述，40毫克阿托伐他汀降低了血管内皮细胞促炎转录本的表达，这是心血管风险的替代指标。改善的程度与LDL-C降低程度相关，而与hs-CRP无关，观察到最大益处的人将LDL-C降至70 mg/dL以下。我们的发现强调了需要进行更大规模的临床试验来调查他汀类药物治疗银屑病的临床益处。
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