Front Pharmacol：不同PCSK9抑制剂，哪个降脂力量更强？

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）能促进低密度脂蛋白受体（LDL-R）的降解并阻碍LDL-C的清除。抑制PCSK9功能的单克隆抗体和减少PCSK9合成的小干扰RNA会增加肝脏LDL-R表达、降低血浆LDL-C水平。对于最大耐受口服治疗（包括他汀类药物和/或依折麦布）无法达到降脂目标的高CVD风险患者，指南推荐使用PCSK9抑制剂和小干扰RNA。阿利西尤单抗和依洛尤单抗是两种被批准用于降低LDL-C的PCSK9抑制剂，其临床试验均表明可显著降低LDL-C和其他致动脉粥样硬化的载脂蛋白，如可归因于残余心血管风险的ApoB和Lp(a)⁴。此外，PCSK9抑制剂可通过强化降低LDL-C来降低后续发生心血管事件的风险。Inclisiran可通过小干扰RNA（siRNA）减少肝脏生成PCSK9蛋白，Inclisiran于2020年12月获得欧盟批准，可与其他降脂治疗联用或单药治疗，来达到降脂目标⁵。

最新的荟萃分析倾向于将PCSK9抑制剂归为一类，在他汀类药物基础上联用，而比较不同PCSK9抑制剂之间疗效和安全性的头对头研究非常有限。因此，本文通过系统评价和网络荟萃分析，比较了在成人高脂血症患者中，在他汀药物基础上附加不同剂量的不同PCSK9抑制剂时，降低LDL-C及其他脂蛋白（例如ApoB和Lp(a)）水平和减少心血管事件方面的效果，以及其安全性。

在PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL、Web of Science和 ClinicalTrials.gov中使用关键词搜索2021年4月20日之前的所有相关研究。纳入系统评价的研究需要满足以下标准：

1. 患者被随机分配到不同的治疗；

2. 患者有以下情况之一：LDL-C大于70 mg/dl、高胆固醇血症、高脂血症、混合性血脂异常或心血管风险高；

3. 研究包括PCSK9抑制剂疗法与依折麦布或安慰剂对照的比较；

4. 治疗应为在他汀类药物基础上附加治疗；

5. 研究中描述了LDL-C、ApoB或Lp(a)的变化；

6. 该研究是一项3期临床试验。

对于剂量范围研究，纳入荟萃分析的剂量包括：阿利西尤单抗75 mg或150 mg每两周一次（Q2W）和300 mg每月一次（QM）；依洛尤单抗140 mg每两周一次（Q2W）和420 mg每月一次（QM）；Inclisiran300 mg，初次给药后3个月再次给药，然后每6个月一次。对于有效性分析，引用LDL-C、ApoB和Lp(a)的百分比变化以及相关的标准误差。对于安全性评估，提取了从初始给药到研究药物作用结束期间发生鼻咽炎、注射部位反应或严重不良事件（SAE）等不良事件（AE）的患者人数。数据分析评估了不同PCSK9抑制剂相对于安慰剂或依折麦布的LDL-C、ApoB和Lp(a) 的加权平均差异与相应的95%置信区间（CI），并估计了AE发生率的优势比（OR）与相应的95% CI。

数据库检索共识别出2,404篇文章，通过标题和摘要筛选去除重复后剩余1,888篇，其中，1,843篇不符合纳入标准的文章被排除，得到45篇文章以供进一步评估。最终，本荟萃分析纳入了22篇文章，共42,786名患者（图1）。在22篇文章中，有12篇基于阿利西尤单抗的研究，涉及6,692名患者；8篇基于依洛尤单抗的研究，涉及32,434名患者；2篇基于Inclisiran的研究，涉及3,660名患者。

图1. 研究流程图

低密度脂蛋白胆固醇：

在三种PCSK9抑制剂中，依洛尤单抗的LDL-C降低幅度大于阿利西尤单抗和Inclisiran（图2）。在所有降低LDL-C水平的治疗策略中，依洛尤单抗140 mg Q2W下降幅度最大，与安慰剂相比，治疗差异为68.05%（95% CI：62.43-73.67%）。与依洛尤单抗420 mg QM [58.01% (53.65%, 62.37%)]、阿利西尤单抗75/150 mg Q2W [53.72% (49.75%, 57.70%)]和Inclisiran300 mg [47.90%(35.54％，60.26％)] 相比，依洛尤单抗140 mg Q2W的LDL-C降低幅度更大。然而，与阿利西尤单抗300 mg QM [59.70% (48.01%, 71.38%)]相比，依洛尤单抗420mg QM具有相似的LDL-C降低效果。相比于依折麦布，所有PCSK9抑制剂均对降低LDL-C有显著影响。

载脂蛋白B：

三种PCSK9抑制剂与安慰剂相比，均显著降低了ApoB水平（图2）。如同 LDL-C降低的趋势，依洛尤单抗的ApoB降低幅度大于阿利西尤单抗。依洛尤单抗140 mg Q2W在所有治疗策略中表现最佳。相比于依洛尤单抗420 mg QM [46.22% (46.06%, 50.37%)]和阿利西尤单抗75/150 mg Q2W [42.42% (38.54%, 46.29%)]，依洛尤单抗140 mg Q2W降低ApoB 的幅度更大。与依折麦布相比，不同剂量的依洛尤单抗和阿利西尤单抗均对ApoB降低有显著影响。

脂蛋白（a）：

与安慰剂相比，三种PCSK9抑制剂均显著降低了 Lp(a) 水平（图2）。尽管在所有治疗策略中依洛尤单抗140 mg Q2W 相比于安慰剂降低 Lp(a) 水平的表现仍然最佳[34.25% ( 27.59%, 40.91%)]，但不同于对LDL-C 或 ApoB 的影响，不同剂量的依洛尤单抗和阿利西尤单抗之间在 Lp(a) 水平降低方面无显著差异。

安全终点：

关于PCSK9抑制剂的安全性，未观察到AE、SAE或鼻咽炎的显著风险，仅观察到Inclisiran增加了注射部位反应的风险。该研究表明PCSK9抑制剂作为辅助降脂治疗是安全的，副作用可接受。

本研究评估了不同PCSK9抑制剂作为辅助治疗在使用他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者中的疗效和安全性。纳入试验中，使用的他汀类药物是最大耐受性他汀类药物治疗，应用的大多数剂量是中高强度他汀类药物剂量，即阿托伐他汀20、40或80 mg，每天一次；瑞舒伐他汀20或40 mg，每天一次；辛伐他汀40 mg或80 mg，每天一次。中高强度他汀类药物治疗可降低30%至50%的LDL-C。本研究表明，他汀类药物附加PCSK9抑制剂，包括依洛尤单抗、阿利西尤单抗和Inclisiran ，与安慰剂或依折麦布相比，均可显著降低LDL-C、ApoB 和 Lp(a)水平。依洛尤单抗140 mg Q2W在降低致动脉粥样硬化脂质[包括 LDL-C、ApoB 和 Lp(a)]方面优于除阿利西尤单抗300 mg QM之外的其他治疗策略。除了Inclisiran引起较高的注射部位反应外，PCSK9抑制剂的副作用类似。

既往荟萃分析发现，与非抗PCSK9治疗相比，抗PCSK9治疗显著降低了血脂谱，且AE的发生率没有增加，但这些传统荟萃分析将所有PCSK9治疗组合并成了一组，无法提供有关各种PCSK9治疗之间疗效和安全性潜在差异的信息。本次研究发现不同PCSK9抑制剂的治疗效果存在显著差异，且依洛尤单抗是降低致动脉粥样硬化脂质水平[包括 LDL-C、ApoB和Lp(a)]的最佳PCSK9抑制剂。同时，本研究还包括了Inclisiran的试验，以比较前两种PCSK9抑制剂和新型PCSK9抑制剂之间降脂能力的差异。

对于解释本研究结果，可能的生物学机制是，相比于他汀类药物，PCSK9抑制剂通过干扰PCSK9功能进一步降低LDL-C水平。依洛尤单抗和阿利西尤单抗是靶向PCSK9的人单克隆抗体，获批用于降低LDL-C治疗；Inclisiran是一种通过小干扰RNA（siRNA）来减少PCSK9肝脏合成的新型治疗药物。抑制PCSK9功能的单克隆抗体和减少PCSK9合成的小干扰RNA导致肝脏LDL-R表达升高，增加细胞对LDL-C的吸收，从而使血浆LDL-C水平降低。长期以来，LDL-C水平一直是预防心血管风险的主要目标，因此，进一步降低LDL-C可能有利于进一步降低心血管风险。除了LDL-C降低之外，在他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者中，PCSK9抑制剂对ApoB和Lp(a)的显著降低可能有助于进一步降低残余心血管风险。LDL-C代表低密度脂蛋白（LDL）颗粒的胆固醇质量，而由于每一个脂蛋白都与一个Apo分子结合，所以ApoB反映了LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）和其他致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的总数。由于上述LDL-C和ApoB在脂质代谢中不同的生理作用，可能导致两者降低程度的差异⁶。

ESC/EAS指南建议，对于LDL-C水平显著升高的患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，在最大耐受他汀类药物（无论是否联合依折麦布）之外或不能耐受适当剂量的至少三种他汀类药物，应考虑使用PSCK9抑制剂，特别是在有其他迹象表明心血管风险增加时³。本研究结果为PCSK9抑制剂作为辅助降脂治疗的强效降脂能力和安全性提供了强有力的证据。此外，研究还表明，与阿利西尤单抗或Inclisiran相比，依洛尤单抗具有更强的降脂作用，其中依洛尤单抗Q2W可能是降脂的最佳选择。

总而言之，PCSK9抑制剂作为他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者的辅助治疗，能更大程度降低致动脉粥样硬化脂质水平，包括LDL-C、ApoB和Lp(a)。依洛尤单抗140 mg Q2W对LDL-C、ApoB和Lp(a)降低程度表现出众，且不显著增加AE风险。

原始出处：

Huang YT, Ho LT, Hsu HY, et al. Efficacy and Safety of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors as Adjuvant Treatments for Patients with Hypercholesterolemia Treated with Statin: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Front Pharmacol. 2022,13:832614.