无宫腔受压的子宫肌壁间肌瘤，显著影响ART结局？

子宫肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤，也是导致育龄期女性不孕与流产的诸多病因之一，其累积发病率在育龄期女性中可达25%，而在围绝经初期女性中达到70%。多达27%的不孕女性合并子宫肌瘤，并且1%~3%的不孕女性中子宫肌瘤是单一导致不孕的因素。

随着社会节奏的改变，晚婚晚育变得普遍，以及部分符合条件的人群选择生育二孩三孩，导致高龄生育成为不可避免的发展趋势。而高龄生育女性的增加，其子宫肌瘤发病危险因素增加，并且年龄也是导致不孕的一个重要因素。

相比于年龄等不可改变的因素，研究子宫肌瘤对妊娠的影响有着重要意义。不同类型的子宫肌瘤对妊娠结局或辅助生殖结局的影响是有差异的；多项研究一致认为，黏膜下肌瘤和有宫腔受压的肌壁间肌瘤会明显降低妊娠的成功率，剔除肌瘤则可以提高生育能力；而浆膜下肌瘤似乎不会损害生育能力，并且它们的治疗不会为无症状患者提供生殖益处；无宫腔受压的肌壁间肌瘤对妊娠结局的影响仍尚无定论。

因此，本研究通过回顾性分析，评价无宫腔受压的肌壁间肌瘤对不孕女性助孕结局的影响，以期为临床工作提供一定的参考。

研究回顾性分析2017年1月至2020年12月在北部战区总医院生殖医学科行IVF-ET的患者临床资料。按照是否存在子宫肌瘤将患者分为肌瘤组（189例患者，372个周期）和无肌瘤组（189例患者，297个周期），比较两组患者的一般资料、促排卵及胚胎移植情况、妊娠结局，采用多因素Logistic回归分析无宫腔受压肌壁间肌瘤与妊娠结局的关系。

结  果

一、两组患者一般资料比较

本研究纳入无肌瘤患者和肌瘤患者各189例，分别进行了297个和372个胚胎移植周期。肌瘤组的女方年龄显著高于无肌瘤组（P<0.05）；两组间男方年龄、BMI、AMH水平、不孕年限、不孕类型、基础FSH(bFSH)、基础E2(bE2)水平、不孕原因比较均无显著性差异（P>0.05）（表1）。

（表1）

二、两组患者促排卵及胚胎移植情况比较

1.促排卵及胚胎培养资料：两组间促排卵方案占比、HCG日E2水平、获卵数、可利用胚胎数、优胚周期比例等比较均无显著差异（P>0.05）（表2）。

（表2）

2.胚胎移植一般资料：两组间移植周期类型、移植胚胎数、移植胚胎类型、移植日内膜厚度及内膜分型等比较均无显著性差异（P>0.05）（表3）。

（表3）

3.移植周期妊娠局：肌瘤组的临床妊娠率和活产率均显著低于无肌瘤组（P＜0.05），自然流产率显著高于无肌瘤组（P＜0.05）；肌瘤组的胚胎着床率略低于无肌瘤组，但差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。

（表4）

三、无宫腔受压肌壁间肌瘤与妊娠结局的关系

1.单因素Logistic回归分析：女方年龄、AMH水平、不孕类型、促排卵方案、胚胎分级、胚胎类型、移植日内膜厚度、内膜下血流支数、有无肌瘤对临床妊娠率有显著影响（P<0.05）；女方年龄、不孕类型、促排卵方案、胚胎类型、移植日内膜下血流支数、有无肌瘤对活产率有显著影响（P<0.05）（表5）。

（表5）

2.多因素Logistic回归分析：将单因素分析中P<0.2的变量以前进逐步回归法纳入二元Logistic回归模型，采用多因素分析妊娠结局的独立影响因素。调整相关混杂因素后，肌壁间肌瘤仍然是影响临床妊娠率和活产率的独立危险因素；与无肌瘤相比，肌壁间肌瘤可以使临床妊娠率[OR=0.657, 95%CI(0.471, 0.916), P=0.013]和活产率[OR=0.572, 95%CI(0.408, 0.802), P=0.001]显著降低（表6）。

（表6）

五、分层分析

进一步探讨其他协变量对无宫腔受压肌壁间肌瘤与临床妊娠之间关联的作用。将女方年龄、BMI、AMH、不孕类型、不孕年限、移植胚胎数、移植周期类型、胚胎分级、胚胎类型、促排卵方案、移植日内膜厚度、内膜下血流支数及内膜分型分为不同的亚组，在以上亚组中进行无宫腔受压肌壁间肌瘤影响临床妊娠的Logistic回归模型的构建。所有Logistic回归模型都针对相同的协变量进行了调整，结果显示，与无肌瘤组相比，无宫腔受压肌壁间肌瘤与临床妊娠结局之间的相关性在以上所有亚组中是一致的，即各个亚组中无宫腔受压肌壁间肌瘤与临床妊娠结局呈负相关性（图1）。

（图1）

六、两组患者已完成移植周期数的累加活产率比较 

随着移植周期数增加，两组患者累加活产率逐渐升高。首次移植周期中两组患者的活产率比较无显著性差异（P>0.05），第2~4次移植周期中无肌瘤组的累加活产率均显著高于肌瘤组患者（P＜0.05）。肌瘤组部分患者为达到活产这一结局，需要进行更多周期的尝试，在第6次移植周期时累加活产率（64.6%）仍低于无肌瘤组第4次移植周期（73.5%），但无显著性差异（P>0.05）（表7）。

（表7）

七、肌瘤组患者的亚组分析

按照有无活产将肌瘤组再分为活产组（122个周期）与未活产组（250个周期）。两组的一般资料比较中，活产组女方年龄显著低于未活产组，原发不孕及移植囊胚比例显著高于未活产组（P均＜0.05）；其余指标两组间均无显著性差异（P>0.05）。活产组移植日内膜厚度、内膜下血流支数及单发肌瘤比例有大于未活产组的趋势，促排卵方案中长效长方案比例、冻胚移植比例、移植2~3枚胚胎及移植优质胚胎比例均略高于未活产组，但无显著性差异（P>0.05）（表8）。

（表8）

讨  论

本研究结果表明，无宫腔受压的肌壁间肌瘤对辅助生殖妊娠结局有显著性不良影响，明显降低了临床妊娠率和活产率，增加了自然流产率（P<0.05）。在调整了混杂因素后，无宫腔受压的肌壁间肌瘤仍然是影响临床妊娠率和活产率的独立危险因素。

本研究中肌瘤组肌瘤数目及肌瘤大小的不同对活产率无显著影响（P>0.05），提示即使只存在1个肌瘤，且在未影响宫腔形态的情况下，也会对妊娠结局产生不良影响，这与Behbehani等的研究结论一致，也与褚春芳等的一篇纳入29项研究的Meta分析结论一致，提示无宫腔受压的子宫肌瘤降低了活产率、临床妊娠率和胚胎植入率，并且增加了流产率和自然流产率。

本研究采用PSM减少偏差和混杂变量的影响，从大量的样本数据中将具有共同特征的肌瘤组和无肌瘤组样本挑选出来，平衡了两组患者之间的基线特征，使匹配的人群具有高度相似的特征，对这些符合要求的样本进行分析，使得本研究的结果也更加可信。

子宫肌瘤影响生育能力的可能机制包括：

（1）改变生育器官的解剖结构。不同位置发生的子宫肌瘤可以改变宫颈、宫腔及输卵管开口的形态，继而阻碍精子和受精卵的运输及着床。

（2）子宫异常蠕动和收缩。子宫肌瘤可使子宫发生不协调性收缩，影响受精卵的运输及着床，增加流产的风险。

（3）局部高雌激素环境。子宫肌瘤周边的内膜中雌激素水平相对升高，可能引起腺体增生和息肉形成，阻碍胚胎着床。

（4）内膜微环境改变。肌瘤的存在可能导致子宫内膜容受性发生改变，肌瘤与子宫内膜容受性之间存在大量的交互作用，这些作用可能影响子宫内膜容受性的标志物，不利于胚胎植入。

辅助生殖技术(ART)的应用可能消除肌瘤的一些潜在影响，如避开了异常配子传递和输卵管阻塞，但子宫肌瘤仍可能通过影响内膜容受性，导致受精卵着床过程发生异常。胚胎植入是胚胎和母体子宫之间的一系列分子相互作用的过程，子宫肌瘤的存在对胚胎和子宫之间相应的分子通讯过程产生的影响也可能导致胚胎着床的失败。

超声检查作为一种非侵入性方式，可经济、有效地评估子宫内膜容受性。随着彩色多普勒技术的发展，可以进行三维成像及血管能量血管成像，观察子宫内膜厚度、形态、体积、内膜蠕动波，测量子宫动脉及内膜、内膜下螺旋动脉血流参数等，常被用来评估子宫内膜容受性进而预测妊娠结局。

本研究比较了移植日内膜厚度及内膜下血流支数对妊娠结局的影响，但这些参数与妊娠结局的关系仍需要进一步研究；尤其对于存在影响内膜容受性因素的不孕患者，应给予及时治疗，改善内膜整体状况，以期获得更佳的妊娠结局。

本研究中两组患者已完成移植周期数的累加活产率比较，进一步体现了无宫腔受压肌壁间肌瘤对ART助孕结局的负面影响，尤其对于第1次移植周期后未能怀孕并考虑进一步治疗的不孕患者，肌瘤的存在使得增加移植周期数的获益可能不大，增加移植周期数与获得活产结局并不成正相关。

在Khalaf等的一项前瞻性研究中，纳入未侵犯子宫内膜腔的壁内小肌瘤患者为肌瘤组，无肌瘤患者为对照组，记录直到第1次活产或直到第3次移植周期的数据，结果显示壁内小肌瘤与3次移植周期每个周期的累积妊娠率、累积持续妊娠率和累积活产率显著降低有关；Cox回归分析显示，与对照组相比，肌瘤组每个周期的累积活产率显著降低[HR=0.53, 95%CI(0.32, 0.87), P=0.013]；且调整混杂变量后，肌瘤的存在仍使得每个周期的累积活产率显著降低[HR=0.55, 95%CI(0.32, 0.95), P=0.03]。

提示临床工作中不应盲目增加移植次数，尤其是年龄偏大的患者，胚胎数量不多，每1次的移植机会都是非常宝贵的；因此在进一步的研究中应针对肌瘤特征，评估手术切除或药物缩小肌瘤是否会改善不孕合并子宫肌瘤患者的妊娠结局。

本研究中排除了子宫肌瘤剔除史的患者，需要进一步的前瞻性研究探讨肌瘤剔除术后对妊娠结局的影响。目前对于肌瘤剔除有不同的看法，2017年美国生殖学会在相关指南中提出，去除无症状患者的子宫肌瘤来改善患者生育能力和降低流产率的临床实践证据不足；目前并没有关于无症状和无宫腔受压的子宫肌瘤剔除术来改善妊娠结局的指南建议。

但基于目前的研究结果，直径≥4 cm的较大的肌壁间肌瘤即使没有宫腔变形，也可能对妊娠造成负面影响；虽然研究证据尚不充分，但肌瘤剔除术可能有助于改善术后妊娠结局。2017年我国子宫肌瘤诊治专家共识指出，备孕前若肌瘤直径≥4 cm则建议剔除。

本研究中肌瘤患者活产组的长效长方案占比有高于未活产组的趋势，但差异并不显著（P＞0.05）。长效长方案应用了促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）的长效制剂，可能有利于肌瘤患者活产率的提高。GnRH-a长效制剂不仅抑制垂体功能，还可通过延长降调节时间，降低雌激素水平，是所有治疗药物中缩小肌瘤效果最显著的。未来仍需要进一步完善实验设计的前瞻性研究，并遵循个体化和优化的原则，重点关注GnRH-a长效制剂在合并肌瘤的不孕患者促排卵方案中的应用，以及其缩小肌瘤后对妊娠结局的改善。

综上所述，无宫腔受压的肌壁间肌瘤对辅助生殖妊娠结局有显著的不良影响，值得辅助生殖医生的注意。而在如何改善不孕合并子宫肌瘤患者的妊娠结局方面，未来仍需要进行更完善的研究来进一步指导临床治疗方案。

文章来源：

金格雅，张倩，鲁海鸥，等.无宫腔受压的子宫肌壁间肌瘤对辅助生殖妊娠结局的影响[J].生殖医学杂志，2023,32(4):504-513.