二甲双胍联合小檗碱对PCOS患者代谢指标的影响！

多囊卵巢综合征 （PCOS）是青春期和生育期女性常见的生殖内分泌代谢性疾病，我国育龄人群 PCOS 患病率约为5.61%，主要表现为月经紊乱、卵泡发育障碍、肥胖、痤疮以及不孕等。

PCOS病因复杂，胰岛素抵抗（IR）在发病机制中产生重要作用。PCOS患者多合并代谢异常，合并IR者约50%~70%、合并肥胖者约30%~60%，且70%存在脂代谢异常、31%~35%存在糖代谢异常。

目前临床上主要通过调整生活方式以及药物干预提高PCOS患者的胰岛素敏感性、改善糖脂代谢以及减轻体重。二甲双胍作为胰岛素增敏剂，在指南与共识中均建议其用于改善PCOS代谢，但临床上发现部分PCOS患者单一使用二甲双胍减重及改善代谢的有效率较低，且因二甲双胍胃肠道副反应重导致部分患者不耐受。

小檗碱是从中药黄连分离出来的异喹啉生物碱，近年研究发现，小檗碱除传统的抗菌、消炎等作用外，还能够改善糖脂代谢。目前临床上将二甲双胍联合小檗碱应用于糖尿病的治疗较多且效果显著，基于此，本研究探讨二甲双胍联合小檗碱对合并代谢异常（肥胖/IR）的PCOS患者的治疗效果，为PCOS的治疗提供新思路。

研究回顾性分析2021年1月至2023年6月于济宁市第一人民医院生殖医学科就诊的209 例合并肥胖/IR的PCOS患者的临床资料，分为二甲双胍联合小檗碱治疗组（试验组，n=88）和无药物治疗组（对照组，n=121）。分析治疗前及治疗3个月后的体脂比、空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）以及甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，血清肿瘤坏死因子（TNF-α）水平。

结果

1. 两组一般情况：本研究共纳入患者209 例，根据患者意愿分为二甲双胍联合小檗碱治疗组（试验组，n=88）和无药物治疗组（对照组，n=121）。试验组患者经过二甲双胍联合小檗碱治疗后BMI显著降低（P＜0.05）；与对照组治疗前比较BMI亦显著降低（P<0.05）（表1）。

（表1）

2. 糖代谢指标：干预后，试验组的FBG、FINS、HOMA-IR水平均显著低于治疗前（P<0.05），且均显著低于对照组治疗前（P<0.05）（表2）。

（表2）

3. 脂代谢指标：试验组患者经过二甲双胍联合小檗碱治疗后，在TG、TC、LDL-C、体脂比方面均显著低于治疗前，而HDL-C显著高于治疗前（P<0.05）；试验组患者治疗后TG、TC、体脂比均显著低于对照组治疗前（P<0.05）（表3）。 

（表3）

4. TNF-α水平：试验组患者治疗前，TNF-α值为(123.91±110.25)pg/ml，经二甲双胍联合小檗碱联合治疗后，TNF-α水平显著降低[(112.16±111.54)pg/ml]（P<0.05）。

讨论

PCOS与IR、肥胖多同时存在，且相互影响促进疾病发展，严重影响患者的生活质量、心理健康以及生育力。IR不仅是 PCOS 代谢异常程度的重要决定因素，且会增加代谢性疾病远期并发症的发病风险。

肥胖亦是PCOS的独立危险因素，合并肥胖的PCOS患者更易发生IR及代谢紊乱，其影响卵泡发育与子宫内膜容受性，当BMI>30 kg/m2时，在辅助生殖助孕过程中胚胎种植率降低。减重可改善IR，进而促进排卵，增加受孕几率。因此国内外专家均建议合并代谢异常的PCOS患者积极调整代谢紊乱及减重，且推荐进行相关代谢指标检查。

本研究在改善患者生活方式的基础上，分析二甲双胍和小檗碱两种药物联合治疗的效果，发现两者联合用药可显著减轻合并肥胖/IR的PCOS患者的体重、降低BMI，改善糖脂代谢，降低体脂比，改善IR，同一患者治疗前后效果更明显，同时发现可降低血清TNF-α水平。

二甲双胍改善糖脂代谢疗效确切，在PCOS 的治疗中应用广泛，但因胃肠道反应常见导致部分患者依从性差。近年对小檗碱的深入研究，发现其具有增加胰岛素敏感性、改善糖脂代谢等功能，临床上将小檗碱应用于II型糖尿病的治疗较多且效果显著。作为天然药物，小檗碱不良反应较轻，除部分患者反应味苦外，未见明显胃肠道反应，患者接受性强。

胡金华等发现二甲双胍联合小檗碱可显著降低II型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的血糖、血脂，改善IR，降低 BMI、体脂比；且发现与单独使用二甲双胍治疗相比，两药联合治疗改善糖脂代谢效果更明显。同样，将两种药物联合应用于糖尿病合并高脂血症的患者，亦发现两者联合治疗相比单纯二甲双胍治疗疗效更佳，能有效降低血糖及血脂。对于改善PCOS患者代谢，通过比较发现小檗碱更适合于治疗合并肥胖、高胰岛素血症、高胆固醇血症者和二甲双胍不耐受的 PCOS 患者。

另一研究亦显示对于改善PCOS患者的糖脂代谢、降低BMI，小檗碱的作用可能更优于二甲双胍，且胃肠道不良反应少。马玉琨等发现与单纯使用二甲双胍相比，两者联合使用治疗PCOS效果更好。

两种药物的临床治疗效果存在差异，小檗碱可能存在不同于二甲双胍的调节糖脂代谢的机制。有研究发现小檗碱对糖代谢的影响主要通过调节糖代谢相关信号通路以及影响糖代谢过程相关基因表达：通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）促进糖酵解、抑制糖异生及糖原合成；通过促进胰岛素受体以及葡萄糖转运蛋白的表达，提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖的摄取及消耗，改善 IR；小檗碱可改善胰岛β细胞功能，胰岛素分泌增加，降低血糖。

小檗碱改善脂代谢的作用机制主要为：小檗碱降低过氧化脂质体增殖激活受体(PPAR)γ2 mRNA及蛋白质的表达，抑制脂肪细胞分化 ；小檗碱通过激活 AMPK 途径，抑制甘油三酯等脂质生成；小檗碱通过活化细胞外调节激酶( ERK) 信号通路使低密度脂蛋白受体蛋白的表达增加，促进其介导的脂质内吞作用，促进胆固醇的摄取。

李慕白等通过动物实验还发现小檗碱可能通过调控子宫胰岛素信号通路和相关基因的表达，改善其局部 IR，从而改善子宫内膜容受性。

另外，研究发现肠道微生物失调是PCOS代谢和生殖障碍的病因之一，肠道菌群多态性与机体糖代谢之间有一定关系，与正常女性相比，PCOS 患者肠道菌群的多样性降低。小檗碱本身具有抗炎作用，可调整肠道菌群环境，增加双歧杆菌数量[30]。另有研究通过动物实验发现小檗碱可恢复大鼠的肠道菌群丰度、改善IR，提示小檗碱可能通过作用于肠道菌群改善糖代谢。

近年研究发现在PCOS疾病过程中存在炎性细胞因子如TNF-α的紊乱。TNF-α水平在肥胖人群中高于常人，脂肪组织的过度增加可激活巨噬细胞，促进炎性因子的分泌，同时脂肪细胞本身亦分泌炎性因子 。小檗碱可以通过 AMPK及 PPARγ 通路减少炎症因子TNF-α的合成及分泌，缓解炎症的进展。在本研究中也分析了小檗碱和二甲双胍联合干预对炎症指标TNF-α的影响，结果显示联合治疗后可明显降低患者的TNF-α水平。

小檗碱在调节糖脂代谢、维持肠道菌群多态性、改善子宫内膜容受性、缓解炎症反应等方面具有积极治疗作用。

综上所述，对于肥胖或伴有IR的PCOS 患者，在调整生活方式的基础上，二甲双胍联合小檗碱可有效减重、改善IR、改善脂代谢、降低体脂比、调节炎症因子，且效果显著，不失为改善PCOS患者代谢的另一理想选择，尤其是对于不能耐受二甲双胍不良反应者。

本研究纳入样本数量少且随访时间短，结果有局限性，虽发现二甲双胍联合小檗碱治疗对改善PCOS代谢具有积极的治疗作用，通过体质量管理可能潜在地改善妊娠结局，但是对于改善卵泡发育、排卵以及提高妊娠率等妊娠结局相关指标未进行随访及统计，后期需增加样本量、扩大随访探究两种药物联合治疗的具体作用机制、治疗时间、用量以及研究复方制剂。

文章来源：

侯全灵，刘学思，乔岩岩.二甲双胍联合小檗碱对多囊卵巢综合征患者代谢指标的影响[J].生殖医学杂志，2024,33(4):531-535.