Lancet Oncol:癌症的预防性治疗要靠谱！
2017-08-08 王强 肿瘤资讯
防癌措施多种多样，包括调整生活方式、通过筛查检出早期病变、积极干预癌变过程等。相比已得到确证的心血管疾病预防而言，癌症的预防性治疗尚处于早期阶段。本文即对具有有效证据的相关干预措施进行概述。
癌症的预防既包括控制体重、加强锻炼等基础性措施，也包括小剂量阿司匹林、宫颈癌防癌疫苗、雌激素拮抗剂用于高危人群的乳腺癌预防等“主动”、“预防性治疗”措施。癌症的预防性治疗是一个新兴领域，这方面自心血管疾病的预防获益良多。近日，伦敦大学玛丽皇后学院Cuzick教授发表于《Lancet Oncol》杂志上的研究就此问题进行综述。
一、有效的预防性治疗措施
手术
对患某种肿瘤风险较高（一般指风险高于50%）的少数人来说，预防性手术是一项合适的选择。一般这类肿瘤都有明确的遗传学危险因素，可以据此对个体罹患风险作出评估。
两个例子广为人知：
APC基因突变所致家族性腺瘤性息肉病者25岁之前行结肠切除术预防结肠癌；
BRCA1基因突变女性35-40岁左右、BRCA2基因突变女性40-45岁左右切除卵巢以预防卵巢癌，以及双侧乳腺切除以预防乳腺癌。相关研究表明，大部分卵巢癌来自输卵管，因此目前的做法为切除输卵管。
防癌疫苗
针对人乳头瘤病毒（HPV）的疫苗，可以预防宫颈癌及多种其他相关癌症：感染前接种，几乎可以完全消除该疫苗所覆盖亚型的持续性感染及癌前病变，但已有感染时接种，其效果尚需进一步随访观察。目前已有二联疫苗、四联疫苗、九价疫苗等。
幼儿接种乙肝疫苗则是预防肝细胞肝癌的一个重要措施。疫苗接种但预防失败的主要原因是母体具有活动性感染、未完成接种。丙型肝炎病毒所致癌症的预防仍极具挑战，因为目前尚未开发出有效疫苗，但已有多种治疗方案（如雷迪帕韦或索非布韦）可用于清除感染。
最初用于其他目的的药物
这方面的成功案例，如雌激素拮抗剂他莫昔芬用于乳腺癌预防，阿司匹林用于胃肠道癌的预防。其他如口服避孕药可降低卵巢癌的风险。
图1.IBIS-I试验中他莫昔芬对乳腺癌预防作用的长期效果
此外还有三种选择性雌激素受体调节剂（SERMs）：雷洛昔芬、拉索昔芬、阿佐昔芬。用于绝经后女性骨质疏松预防的雷洛昔芬，对子宫内膜癌与乳腺癌有预防作用。相比他莫昔芬而言，妇科相关副作用更少，美国FDA已批准雷洛昔芬用于绝经后高危女性的乳腺癌预防，英国NICE也推荐应用。
有几项研究表明，第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑、依西美坦用于绝经后女性雌激素受体阳性乳腺癌患者治疗时，效果比他莫昔芬更好，因此目前已常规应用，且对侧肿瘤的发生相比应用他莫昔芬来说降低了50%。英国NICE也已经就绝经后女性阿那曲唑的应用发布了指南。
大量证据表明，长期规律应用阿司匹林使大肠癌的发生率及死亡率降低约1/3；食管癌及胃癌中也可见类似获益，但幅度较小；近几年在肺癌、乳腺癌及前列腺癌中也有5-15%的发生率降低，但缺乏有力证据。卵巢癌的发生率似乎也有降低，但尚不确定。不过需要指出的是，每日服用阿司匹林3年后，其防癌作用才会显现出来：3年后，癌症发病率总体下降约25%，长期应用者即使停药，某些癌症的发病率降低也会持续多年。其他非甾体类抗炎药如布洛芬、舒林酸、塞来昔布的长期规律应用尚少，也无长期随访试验，但有部分关于大肠腺瘤的研究。观察性研究表明这类药物对癌症发生率的影响与阿司匹林近似。
图2. 阿司匹林对癌症相关死亡率的影响
值得提醒的是，相关药物用于癌症预防时，会有一定的副作用（详见表1）。目前正在进行他莫昔芬代谢物外用制剂直接用于乳腺的相关研究，希望可以在局部达到防癌剂量、但却不会产生副作用的效果。美国FDA已批准他莫昔芬用于高危女性的乳腺癌预防，英国NICE也推荐应用。
表1.部分药物用于癌症预防时的常见或严重副作用
二、有初步证据的癌症预防治疗方案
可能具有癌症预防作用的相关证据主要来自两个方面，分别具有不同的局限性及可能的混杂因素。其一是流行病学队列及病例对照研究，其二则是针对机制的实验室研究。有几种化合物在这两种研究中均表现出了防癌效果，其中最具潜力的是治疗2型糖尿病的二甲双胍，主要是对乳腺癌及卵巢癌具有一定预防作用。当然，也有研究指出二甲双胍的防癌作用可能是同时存在的糖尿病、或治疗糖尿病的其他药物所致，还有研究指出可能与体重指数的差异以及时间相关因素的差异有关。
很多食物成分或其衍生物在实验室研究中也表现出了抗癌作用，但人群基础上尚缺乏相关证据、或证据极少。美国国家癌症研究所有一项针对这类物质的长期研究计划，并定期公布正在评估、可能具有防癌作用的药物研究纲要。
多项研究表明，食用水果及蔬菜具有防癌作用，其中可能的活性成分有萝卜硫素、番茄红素等。维生素D防癌方面证据相对复杂，但不论是发病率、还是死亡率，还没有证据表明它对任何癌症具有防癌效果。
三、无效的癌症预防治疗
流行病学及实验室研究表明维生素A及β胡萝卜素及其类似物可能具有抗癌作用，但针对重度缺乏β胡萝卜素、维生素E、硒的人群进行随机研究，结果未见相关作用。甚至某些研究表明这类物质可能有增加癌症发病率及全因死亡率的作用。
5α还原酶抑制剂（如非那雄胺、度他雄胺）预防或治疗早期前列腺癌的研究结果较复杂：Gleason评分低的前列腺癌显着降低，但高级别癌却明显增加。不过这两种药物对良性前列腺病变均有有益效果。
值得注意的是，作者指出文中所述各种措施的获益评估，仅是作者自己根据相关数据个人做出的主观判断，并未全部正式纳入国际癌症研究中心（IARC）、英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、美国预防服务工作组（USPSTF）等正式文件。
点评
正如作者所言，癌症的预防相对治疗来说，更难评估相关风险与获益。其原因多种多样，如采取相关预防措施的个体数量少，相关研究耗时较长等。希望有朝一日癌症真的能够做到“可防”、“可控”！
原始出处：Cuzick J. Preventive therapy for cancer.The Lancet. Oncology,2017,18(8):e472-e482
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