结核病日：看看带泥土味的结核病研究数据是怎么做出来的
2017-03-24 谭嘉 健康报新闻频道
3月24日是世界防治结核病日，结核病是全球十大死因之一，严重威胁着人类健康。在控制结核病的征程上，科研人员从未停步，他们用带着泥土味的研究数据努力书写中国结核病防治的未来之路。
01、筛查
连续奋战的81天
“时间都去哪儿了？都在这里呢。”阳春三月，为准备申报国家“十三五”传染病重大专项的相关工作，中国医学科学院病原生物学所研究员高磊和同事们又一次来到河南省中牟县。这是医科院病原所牵头组织的国家“十二五”传染病科技重大专项“结核分枝杆菌感染的流行病学调查和队列研究”等科研项目的研究现场之一。
“十二五”期间，医科院病原所的科研人员深入河南、甘肃、湖南、江苏、广东深圳5地现场，与当地相关机构合作开展了迄今全球最大规模的结核潜伏感染流行病学调查，一步一个脚印，初步摸清了我国结核潜伏感染的本底情况，更迈出了我国结核潜伏感染农村社区重点人群干预研究从无到有的重要一步。
在医科院病原所、河南省传染病医院（郑州市第六人民医院）和中牟县卫生防疫站3家单位联合组成的科研团队成员心中，两年前的那个夏天不仅是视频中的光影记录，更是最为难忘的记忆。
为了摸清我国结核潜伏感染的本底情况，项目研究人员于2013年7月～9月，在全国结核病疫情高、中、低不同的5个现场，对3万余名5周岁以上农村居民和城市农民工开展了问卷调查及体检筛查，初步摸清了我国结核潜伏感染现状。并于2015年启动了以探索适宜老年人群的干预方案为主要目标的结核潜伏感染干预研究。
对中牟县卫生防疫站来说，承担国家级重点科研项目是一件史无前例的大事。该县防疫站站长潘守国说，以前站里承担的科研项目大多是抽样调查，要在全县209个村庄开展涉及2.1万人的大规模全面筛查，同时还要承担前期流调项目的随访工作。“压力山大。好在，北京来的专家一直和大家在一起。”
中牟县是农业大县。项目实施阶段恰逢农忙时节，由于体检需空腹抽血，项目组决定错时工作，每天5时下村开展集中体检。连续81天，当整个县城还在睡梦中时，防疫站就已灯火通明，一片忙碌。全体工作人员集结下乡体检筛查，直到11时才能吃上早饭。连续作战中，没有一个人掉队。防疫站职工白小艳说得实在：“这是一个集体，其他人不歇、你歇，心里过意不去。”
“站长当司机，每天一早就赶来接我们，然后拉着我们一起去村里。”项目协调人、河南省传染病医院结防办主任关玲说。项目负责人高磊不仅做研究，现场干活也是一把好手， 不管是γ干扰素释放试验取血后每个试管摇晃10下，还是帮体检的老人抱孩子，“啥都能干”。
医科院病原所科研团队任务则更重些。他们不仅每天都参加下乡筛查、随访，中午回到防疫站依然不轻松。忙完每日质控、资料整理、实验室检验，已是半夜三更。
除河南中牟现场外，病原所项目组还分赴其他4个现场开展工作。课题组研究助理、医科院病原所李相威在湖南省湘潭市就待了不少日子。湘潭山区交通不便，村民分散在大山里，常常走一两个小时才能看到一户人家。李相威为此把骑摩托的技能重新捡了起来。忙活完一天，大家一床凉席往地上一铺，就是一夜。“山里蚊虫多，好在我不招蚊子，被盯得不算惨。”李相威有些庆幸。
02、干预
视频录像确保服药到口
结核潜伏感染者，一生中有5%～10%会发病，老年人是发病的高风险人群。在结核潜伏感染人群的干预研究中，科研人员针对γ干扰素释放试验检测阳性的结核病发病重点人群，采用世界卫生组织推荐的方案，实施随机对照研究设计的预防性治疗。
经过严格培训的205名村医直接负责患者的服药管理。每到服药日，村医都会提前电话通知患者到卫生所服药。患者服药时，会用项目组发放的手机全程拍摄视频，服药前询问患者有几片药，服药后再询问一句“咽下去了吗”，以确保足量服药。服药日当天，项目督导人员还要到卫生所换上新的手机内存卡进行质量控制，以便下次拍摄。“每逢服药日，大家最辛苦。但只有这一关把好了，结果才可靠。”高磊说。
村医徐霞负责管理21位接受预防性治疗的结核潜伏感染者。“结核病打疫苗都不管事，这有啥用。”徐霞说，自己最初对严格的服药管理也感到有点麻烦，心里想着坚持不了几天估计就放松了，没想到督导人员每次都按时来，风雨无阻。“我开始觉得没必要，后来看到项目组人员这么有热情，投入这么多时间和精力，可能这事还真有必要。”
为了加强对可能出现的个别不良反应的监测、处理，项目组对需要特别监护的受试者的肝功能检测从每月一次增加到每周一次。一位50多岁的男性村民给高磊打来电话，说自己吃药后“人都要飘起来了”。高磊和郑州市六院的临床医生赶紧开着救护车赶到患者家里。一量血压，高压180毫米汞柱。原来患者忘记了吃降压药，加上受凉，导致血压升高。经过医生及时治疗，患者情况很快稳定。虽然只是虚惊一场，大家依然不敢有丝毫放松。老年村民不懂描述症状，所以他们的任何诉求都应予以重视。“预防性治疗，安全性是第一要务。”高磊说。
03、质控
跟每一个数据的真实性较劲
功夫不负有心人。自2015年以来，项目的阶段性成果相继在《柳叶刀》传染病子刊、《欧洲呼吸病学杂志》等国际权威学术期刊发表，受到世界卫生组织及国内外专家的高度关注和肯定，被推选为“十二五”传染病科技重大专项的代表性成果，参加了去年在京举行的国家“十二五”科技创新成就展。
“通过这个项目，我们才知道科研工作该怎么去做。” 中国医学科学院病原生物学所所长、结核潜伏感染科研项目责任专家金奇教授到各基层现场督导时，常常听到这样的感慨。金奇也听出了话外之音：“这既是对课题组的肯定，也是说我们对研究工作的质量要求有些过于严格了。”
“在整个课题实施中，我们把1/3的精力都放在质量控制上，大家跟每一个数据较劲。”高磊说，在研究课题设计之初，质控就被放在了极其重要的位置。除了10万字的项目实施方案，项目组还撰写了2万字的质量控制方案。在内部质控中，整个研究过程共设置了10个质控环节，每个环节专设3人小组进行每天的质量管理和监察。质控小组需要每天抽查各个环节1%的工作量进行复核，并且要实时记录和反馈发现的问题及整改要求。
为了加强对服药环节的监督，大家苦寻良策，行车记录仪、摄像头都曾列入考虑之列，最终手机拍摄视频方案胜出。每到服药日，16个督导组全部出动下村，服药视频录像由专人逐一审看。
为了给研究的规范、严谨多一层保护伞，课题组还自我加压，聘请第三方监理公司进行独立督查，针对前期的观察性研究进行外部质控，在重大专项的各项目中首开先河。
签署知情同意书的调查者、受试者签字笔迹颜色不同，部分检查结果没有及时归档，不利于受试者隐私保护……第三方监理公司挑起毛病来毫不留情。还有一次，第三方监理公司指出受试者资料分类不合理。由于办公室空间有限，课题组人员便在县防疫站门前的空地上将受试者文件袋一一铺开，重新按自然村编码分类，逐一归档。时值隆冬，大家整整一周都在院里露天作业，高磊至今记忆犹新。
在大规模队列研究中，最大的难题就是受试者失访。为了观察研究对象的发病情况，课题组对潜伏感染者每年都要进行随访体检。通常情况下，两年随访率超过70%就可以被接受，为了获得尽可能全面和准确的随访数据，课题组提出随访率达85%的要求。“维护队列中，20%的人要挨家挨户动员找回来。”高磊说，随访期间，为了把潜伏感染者找回来参加体检，田间、地头、鱼塘、大棚、建筑工地，大家都没少去。对于部分外出务工或者探亲的人员，研究现场甚至把随访体检点设置到他们比较聚集的城市去。
在以农民工为研究目标人群的深圳现场，由于农民工流动性非常大，除了鼓励调查对象本人参加随访以外，项目承担单位广东省深圳市第三人民医院对能够联系到同伴回来参加随访体检的打工者还给予适当奖励，但仍然效果不佳。最终深圳现场的随访率仅50%左右。“虽然结果不好看，但这就是实际情况，必须实事求是。”高磊说。
为了保证研究质量，项目实行“人盯人、数据对数据”，每个环节都做到极致。“科学研究必须实实在在地做，数据的真实性至关重要。”金奇说，科学研究容不得半点糊弄，有水分的数据会产生误导，使我们对疾病的认识、后续研究走向的设计跑偏，甚至可能影响国家防控政策实施的效果。
04、收获
在协作中 共同成长
走进中牟县卫生计生委大楼专为项目开辟的档案室，15个大文件柜被2.1万份调查对象的资料塞得满满当当。“柜子满满的，我也收获满满。”从项目立项之初就一直参与其中的研究助理李相威说，蹲点科研虽然辛苦，但现在回头看看，特别有成就感。
“参与科研项目是一次很好的学习机会。”村医付柏林则告诉记者，通过参与项目培训和实战，自己更了解结核病的临床症状、治疗和预防方法，一些新检验方法的结果也会看了，这样在工作中就能更好地帮助患者。
记者在采访中了解到，潜伏感染科研项目得到中牟县的大力支持。项目开展需要标准化实验室，县财政专门投入1200多万元，将县卫生防疫站实验室进行了全面升级。
“2万多人每人一次价值不菲的免费体检，是看得到的直接效益。让大家了解结核病的危害，提高防控意识是长期的间接效益。”河南省郑州市中牟县卫生计生委主任王进兴说，结核潜伏感染筛查与干预项目落户中牟，是县里加强传染病防控的重要抓手，百姓受益最大。通过项目开展，中牟县传染病防控在全省县级市中走在了前列，英国国立卫生研究院等多个国际合作科研项目也相继落户中牟。有了好平台也能引来好人才。“过去防疫站想招研究生很困难，现在在人才引进上已经有所改观。”
金奇说，结核潜伏感染科研项目的顺利实施，是国家级团队顶层设计、基层防控人员扎实实施、多方协力推进的结果，缺一不可。“在重大专项结核病防治领域，每个课题都有自己的故事和不容易，但大家有一个共同心愿，就是借重大专项的宝贵机会，使我国结核病防控能力向前实实在在地迈出一大步！”
结核潜伏感染干预科研就是要先行一步
“结核病的危害正日益凸显，已经成为威胁人类健康的一大传染病。”传染病重大专项结核病领域专家组组长、中国医学科学院病原生物学研究所所长金奇教授说，在结核病防诊治各环节都遭遇瓶颈的当下，传染病重大专项开展结核潜伏感染干预研究就是希望通过科技创新实现弯道超车，探索一条降低我国结核病发病率的新途径。“虽然困难不小，但科研必须先行，为策略制定提供科技支撑，这也正是科研的价值所在。”
在压力中起步
对于结核潜伏感染高危人群开展干预现在已形成共识，越来越多专家开始关注并投入这一领域。但在重大专项结核感染项目立项之初也曾遭遇过压力。由于结核杆菌潜伏感染群体庞大，预防性治疗后仍有再感染风险，预防性用药存在一定副作用，对于潜伏感染人群是否需要开展预防性治疗，学界此前一直有不同意见。
与很多人认为结核病早已悄然远去的认知相反，我国现在每年仍有约100万新发结核病患者，占全球新发病例的12%，疫情依然严峻。中国是结核高负担国家，现患者人数约500万，要实现世界卫生组织提出的到2050年彻底消除结核病危害目标，迫切需要新的技术手段和策略来加速发病率下降。
令人忧心的是，与其他传染病相比，结核病的预防、诊断、治疗各环节都有短板。目前，约50%～70%的“菌阴”患者尚无诊断金标准，只能依靠临床影像学诊断以及诊断性治疗；新药研发乏力，耐药问题突出；预防也不尽如人意，卡介苗对成人的保护效果不容乐观。
金奇表示，降低结核病发病率关键是关口前移，在疫苗研发还难见曙光之时，预防性治疗不能等，有必要开展前瞻性的科研布局。“重大专项是前瞻性的科研项目，科研就是要先行一步，为未来实施具体防控提供经过科学验证的策略、方法。”
摸清本底 聚焦高危
2000年，我国依据结核菌素皮肤试验（TST）方法调查估算结核分枝杆菌感染率为44.5%，这意味着全国有近6亿人感染结核分枝杆菌。面对这一庞大人群如何干预？业内专家此前对于潜伏感染干预的质疑，很大程度来自于此。
“我们也认为，没有办法对6亿人全部实施干预。开展科研就是要在研究过程中寻找可行的方法和策略，针对发病的重点人群和高危人群进行有效干预。”金奇说。
2015年，课题组的流调研究成果登上了《柳叶刀》传染病子刊，杂志将其作为当期推荐文章并配发了专题评述。研究人员应用γ-干扰素释放试验（IGRA）和结核菌素皮肤试验（TST）两种方法，平行开展结核分枝杆菌感染检测，初步获得我国不同结核病疫情地区研究现场的农村全人群结核分枝杆菌潜伏感染率约为13.8%～19.5%，远低于既往估算数据。
金奇分析说，数据差异主要是由于技术进步，新检测方法（IGRA）的出现，有效排除了接种卡介苗带来的假阳性干扰，使我国结核分枝杆菌潜伏感染的流行情况得以进一步摸清。研究还发现，近一半新发感染者可以转阴，自我清除是检测转阴的可能机制之一，这意味着需要干预的潜伏感染者范围进一步缩小。需干预人群体量的不断“缩水”，使针对性干预成为可能。
“中国结核潜伏感染干预是临床走在科研之前，主要沿用国外经验和医生经验。”项目负责人、医科院病原所高磊研究员介绍说，目前我国尚未形成系统性的结核潜伏感染预防性干预策略，鉴于亚洲人群药物代谢较快，国内也有医生在尝试1周两次给药的短程方案，但还缺乏大型随机对照研究的验证，无法为国家策略的制定提供有说服力的数据支持。“重大专项就是希望填补我国结核潜伏感染研究空白，准确界定干预目标人群；探索新的适合国人的干预手段；在保证安全性和有效性的前提下，探索更短程的化疗方案。”
新发现坚定探索信心
2014年10月，世界卫生组织发布《结核潜伏感染管理指南》，提出在包括中国在内的结核病发病率低于十万分之一的130多个中高收入国家和地区，可开展高危人群结核潜伏感染的筛查和预防性治疗。推荐对HIV感染者、肺结核密切接触者、接受抗肿瘤坏死因子治疗的患者、透析患者、矽肺患者进行预防性治疗。
在此之前，我国已经开始谋划结核潜伏感染筛查与干预的科研布局，并取得了一系列重要进展。“现在回头看，这步棋是走对了，也应当走。”金奇说，在这一领域，中国走在了世界前列，而不再是跟随者。
在位于北京市大兴区的病原所一楼大厅，摆放着8台大型的低温冰箱，里面存储着结核潜伏感染人群的生物标本。病原所科研人员同时还在开展潜伏感染的分子标志物研究，以期探索可预测发病的生物标志物，更准确地界定潜伏感染发病高危人群，把握开展预防性治疗的最佳时机。
高磊介绍，课题组计划在前期研究基础上将进一步瞄准潜伏感染不同高危人群开展干预研究，探索适合国情，安全、可行的的干预方案。金奇说，随着研究的深入，一些传统观念也在不断颠覆。比如，以前认为新感染后大部分人会形成持续性感染，但研究发现，50%的人可能会自我清除感染，这为干预策略调整和可行性提供了重要参考。“新的研究数据与发现进一步增强了我们进一步开展结核潜伏感染干预研究的信心。”
“在结核潜伏感染领域还有很多科学问题需要探索。”金奇指出，如干预人群的精准界定、卫生经济学的考量、在药物保护效果与副作用之间寻找最佳平衡点等。结核潜伏干预离真正实施还有一定距离，时机还不成熟，“但这条科研之路必须要去走，要有布局并持续跟进。”
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