Nat Med：癌症耐药新机制
2018-02-14 Ruthy，Yui 转化医学网
基底细胞癌（BCC）是最为常见的皮肤癌类型，基于它有较大的破坏性，又称侵袭性溃疡。这是一种严重破坏容貌的癌症，但较少危及生命。最新的一项研究表明，BCC肿瘤细胞中存在着一种 不依赖于基因突变的药物抵抗机制，使得许多的皮肤癌患者在诊断时即存在着耐药性。这项研究成果有利于对BCC患者进行更有效的治疗并为个人专项治疗提供理论基础。
基底细胞癌（BCC）是最为常见的皮肤癌类型，基于它有较大的破坏性，又称侵袭性溃疡。这是一种严重破坏容貌的癌症，但较少危及生命。最新的一项研究表明，BCC肿瘤细胞中存在着一种 不依赖于基因突变的药物抵抗机制，使得许多的皮肤癌患者在诊断时即存在着耐药性。这项研究成果有利于对BCC患者进行更有效的治疗并为个人专项治疗提供理论基础。
斯坦福大学的研究人员发现BCC癌细胞内部骨架的变化与驱动细胞生长的信号传导途径间存在着一定联系，这一发现使得癌细胞在未发生基因突变的情况下也能避开药物的作用。
研究人员通过进一步的研究，他们发现了BCC抗药机制的控制因子，而这些因子有望成为BCC新疗法的靶点。该研究成果以《Noncanonical hedgehog pathway activation through SRF–MKL1 promotes drug resistance in basal cell carcinomas》为题发表在2月5日的《Nature Medicine》上。
研究结果表明，BCC癌细胞能将蛋白质导入细胞核来提高分子级联反应-Hedgehog途径的活性，从而避开药物治疗。Hedgehog信号途径可将信号从细胞外传递至细胞核，触发细胞生长发育相关基因的表达。
Hedgehog是一种共价结合胆固醇的分泌性蛋白，两个跨膜蛋白Patched（Ptc）和Smoothened（Smo）介导Hedgehog信号向胞内传递。Hedgehog信号途径的转录因子是GLI1，Ptc和Smo、GLI1的表达和信号传递存在负反馈调节。BCC普遍存在Ptc或Smo突变，打破了Hedgehog信号途径的负反馈调节网络，导致GLI1异常激活，癌细胞快速大量生长，药物的疗效赶不上肿瘤细胞的生长速度，自然是“耐药”了。
人肿瘤特征的 BCC耐药小鼠模型的产生
文章的第一作者Whitson博士发现Hedgehog通路的SRF转录因子和GLI11蛋白能在发生抗药性的癌症中保持活性。同时SRF可由MKL1蛋白激活。MKL1蛋白与细胞骨架成分的合成有关，可保持细胞形状并控制细胞刚性。由于SRF和MKL1皆于Hedgehog途径的最后一步中存在，因此即在信号级联的早期进行阻断，它们也能刺激癌细胞的生长。
基因组分析确定SRF为BCC中Hedgehog途径异常活化的辅因子
研究结果表明SRF和MKL1是BCC生长和hedgehog通路活性增强所必需的
研究人员发现耐药癌细胞中的核MKL1蛋白水平明显高于正常细胞，他们阻断了MKL1合成，同时增加GLI1活性，最终显着减缓实验鼠BCC癌细胞的生长。此外，在实验室中生长的人类原发性BCC细胞也对该操作作出了反应，突出了这种方法的治疗潜力。
MKL1的药理学抑制在小鼠和人BCC中产生治疗应答
该研究成果表明这种方法可能有利于BCC患者的治疗，同时能帮助研究人员制定更好的个性化治疗方案。此外，研究人员还可以将核MKL1作为生物标志物，用以辨别可能从MKL1或GLI1抑制剂治疗中大幅获益的患者。
原始出处：
Ramon J Whitson，et al.Noncanonical hedgehog pathway activation through SRF–MKL1 promotes drug resistance in basal cell carcinomas.Nat Med.05 February 2018.
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#Nat#
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#癌症耐药#
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不错.希望对各种肿瘤有帮助
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#Med#
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学习一下谢谢
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这种方法可能有利于BCC患者的治疗.同时能帮助研究人员制定更好的个性化治疗方案
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