The Lancent oncology：所有仿制的抗肿瘤药都安全吗？

 
替换

仿制药替换意思为将开出的品牌药替换为有相同活性成分的仿制药。允许仿制药替换的国家，他们制定的生物等效性标准仿制药与品牌药具有等效性。美国各州、加拿大各省对仿制药替换的监管有所不同。药剂师告知患者什么时候转换成仿制药，患者也应告知医师什么时候转换。在加拿大的魁北克，医师会在处方上写：“品牌药不宜替换”，附加代码注明不能耐受仿制药，令药剂师不要替换为仿制药。

在日本，仿制药替代在2006年合法化，允许医师处方上注明替代是否允许。2008年，药剂师可以将品牌药替换为仿制药，除非是医师注明不可替代。然而，临床医师不能将药物间频繁换来换去：可以作出的唯一选择要么是只能开所有药物的仿制药，要么只能开品牌药。

2012年，日本修改了处方条例，允许个别药物替换为仿制药，也指明医师可以注明“不可替换”，而在2006年，必须由药剂师允许下，才能将仿制药替换为品牌药。在欧盟成员国，有全国性的药物替换法规。仿制药价格一定程度便宜过品牌药，政府也鼓励这种替换，但是只适用于门诊药房购买的药物。在中国，则没有药物替换的法规，有国家基本药物目录，要求医疗单位只能开出目录上零差价的药品，而这些主要是仿制药。在印度，药物分为品牌药或品牌仿制药。品牌药由著名的印度药企和跨国企业生产和推广，品牌仿制药由厂家生产，但不负责推广。即使大量的品牌仿制药（在发达国家，由符合相关条例要求的设备生产）是在印度生产，这些药物流向其他发达国家、印度的医院和供应商。印度生产的低品质和低成本仿制药，又称为没有品牌的仿制药，与品牌药成分一致，但经低于发达国家标准的药物只能销售给印度的零售商。在印度，将无品牌的仿制药代替品牌的仿制药是违法的。
 
低于标准的药品Substandard pharmaceuticals

WHO将低于标准的药物定义为不符合国家药监部门品质标准的药物。大多数低标准药物是因为制造过程控制不好生产出来，少部分是仿制品；缺乏质控；储存不当；包装不良。低水平质控和制造过程，或监管部门执法不力都是低品质或不安全肿瘤药生产出来的原因。这主要还是地区监管过程中的问题，不是仿制药本身的原因。低于标准的药物可以是仿制药，也可以是品牌药（如2002年6月美国出现的品牌仿制药贝伐珠单抗和促红细胞生成素）。发达国家严格的监管和倾向于向知名的销售商购买肿瘤药物，保证了药物品质。在发展中国家，因药物生产和流通监管不力，低标准药物可以进入供应链。
 
纯度、毒性和不良事件

我们从发表的文献中，对3种肿瘤药物：多西他赛、顺铂和伊马替尼的毒性、不良事件进行文献复习。对31种有多西他赛的仿制药和14个国家使用的品牌药泰素帝（20mg、80mg）的品质差异进行分析。试验评估泰素帝20mg标准剂型和仿制药的多西他赛质量、杂质含量、特定杂质。多西他赛20mg标准剂型未见特定杂质。总体来说，十种仿制药达到多西他赛预计水平的（90–110%），而21种含量低于90%，11种活性成分低于80%。一些仿制药有更多杂质，两种(Detaxl和Zenotere)杂质高于3%，品牌药泰素帝20mg只有1.6%。在14个国家使用的多西他赛仿制药活性药成分不足，有更高的因杂质引起并发症风险，因90%的仿制药达不到要求。这项研究有多西他赛品牌生产商资助。

魁北克研究评价了364例接受多西他赛品牌药vs仿制药的乳腺癌患者。在仿制药组，更多需要粒细胞集落刺激因子支持(45% vs 29%)，治疗中断的发生率也更高(26% vs 15%)；手足综合征、肠道穿孔、血栓事件、多西他赛相关死亡的发生相似。研究者得出结论：仿制药是安全的，但仿制药因粒缺发热而中断治疗，使用需要谨慎。 多西他赛的赋形剂是聚山梨醇酯80，一种非离子表面活性载体。这种赋形剂具有生物学和药理活性，与高血压、外周神经毒性和水潴留相关。

2009年，随着当局批准仿制药上市，多西他赛新配方含有更多成分的乙醇赋形剂。Garrido-Siles等人回顾268例使用品牌多西他赛（含旧配方和新配方）药物、两例仿制药成分的患者病历资料 。研究者指出76剂新配方的品牌多西他赛中，有8例（11%）发生3度和4度的输液反应，旧配方中有10例（3%），314剂仿制药中，有5例（2%），285剂接着使用多西他赛仿制药者，有3例，发生率为（1%）。皮肤毒性：在两种仿制药的发生率为38例 (12%,n=318)和40例（14%，n=285）,品牌药发生率为7例(2%或更低,n=432).研究者得出结论：一些毒性反应与赋形剂相关。

顺铂是一种1978年经FDA批准的、用于睾丸肿瘤的铂制剂。肾毒性是它主要的剂量限制毒性。1296例胸部肿瘤的患者，使用品牌药和仿制药后，2度或3度血清肌酐升高的发生率没有差异。另外一项研究发现244例接受顺铂仿制药的患者，2度或3度血清肌酐升高发生率为21%，224例接受顺铂品牌药的2度或3度血清肌酐升高发生率为9%。(p<0・001) 。Oike等人报道接受顺铂品牌和仿制药的宫颈癌患者，发生3度或4度白细胞减少率分别为7例（32%）和15 (68%)。

伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。它的活性成分有α, β和γ成分，每种多有不同专利。品牌药伊马替尼是β链，而仿制药是α链。最初研究认为β链更优，接下来的研究则不这么认为。

在哥伦比亚的一份报告中，4例接受伊马替尼仿制药的患者表现出显著的不良反应。8例从品牌药转换成仿制药的患者，5例在数月内丧失了细胞学反应；分子转录水平升高。8例患者都转换为二代酪氨酸激酶抑制剂。一项伊拉克的研究发现，从伊马替尼品牌药转换为仿制药22例（18%，n=126）慢粒患者丧失血液学反应，22例3个月内进展。更多接受仿制药的患者有骨痛、肌肉痉挛等毒性。

结论

美国和其他发达国家使用的抗肿瘤仿制药总体是安全的。安全性提高需要印度的药监局CDSCO和美国的FDA协调。对抗肿瘤仿制药的担忧更多来自于监控不严的发展中国家。

仿制药的生物等效性评估在患者间存在很大个体差异，平均值比较推广到所有患者，有局限性。仿制药安全性的评估有难度，因还缺乏前瞻性随机试验评价疗效和安全性。监管的加强对降低美国仿制药价格很有必要。仿制药的价格比品牌药要低。FDA在对仿制药审批作的工作还远远不够，需要加快进程。

原始出处：

Y Tony Yang,et al. Generic oncology drugs: are they all safe? The Lancet. Oncology. November 2016.Volume 17, No.11,e493–e501.