脓毒症的经验性抗生素治疗引起的急性肾损伤

脓毒症定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。这是全球卫生健康的首要问题，每年影响着全球5500万人，造成1100万人死亡。如果脓毒症患者不能及时启动抗生素治疗有可能进展为脓毒症休克（死亡率达30%-40%）。因此，脓毒症是公认的需紧急救治的疾病。

目前的管理侧重点在于以下“集束化”治疗方案，包括早期识别，及时抗生素应用和液体复苏。常用的经验性治疗脓毒症的两种抗生素是β-内酰胺类哌拉西林-他唑巴坦和头孢吡肟。这两种药物都对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌（包括铜绿假单胞菌）具有广泛的体外活性。它们常与万古霉素联合使用对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的活性。

这两种β-内酰胺类抗生素都与不良风险有关。与其他β-内酰胺类药物相比，哌拉西林-他唑巴坦联合万古霉素会增加急性肾损伤（AKI）的风险，致使许多开具处方医师放弃经验性应用哌拉西林-他唑巴坦。观察性研究的meta分析发现，万古霉素联合哌拉西林-他唑巴坦与更高的AKI发病率相关，优势比（ORs）高达3.64，AKI绝对发病率为22.2%，而对照组为12.9%。基于这些数据，美国食品和药品管理局警告：哌拉西林-他唑巴坦与万古霉素联合使用可能会增加AKI的发生率。

然而，这种关联是否反映了实际的肾脏损害一直备受质疑。回顾性观察性研究的关键缺陷包括以血清肌酐水平作为AKI测量的指标，未测量混杂因素，以及各研究之间的有些不一致性。动物研究和最近的一项前瞻性临床研究表明，血清肌酐水平的升高可能反映了肾小管分泌肌酐受到抑制，而不会对肾脏造成潜在的损伤。当万古霉素联合哌拉西林-他唑巴坦与单独用药或万古霉素联合头孢吡肟相比时，肾损伤生物标志物如肾损伤分子1和胱抑素C的水平并没有增加。

头孢吡肟与神经毒性有关，包括精神状态改变、肌阵挛和非惊厥性癫痫。头孢吡肟神经毒性的风险似乎随着肾功能不全和头孢吡肟暴露量的增加而增加，通常描述为血清谷浓度升高。由于肾功能障碍在脓毒症患者中很常见，一些人担心应用头孢吡肟可能会导致易感人群谵妄。

在本期的JAMA上Qian和他的同事提供了必需的随机临床试验证据，以指导急诊科疑似脓毒症患者的经验性治疗。在这项单中心、实用、开放、随机的临床试验中，Qian和他的同事试图证实应用哌拉西林-他唑巴坦或头孢吡肟进行经验性脓毒症治疗是否会引起AKI或神经功能障碍。他们纳入了2511名患者，几乎全部来自急诊科（95%）。基线水平上54%的参与者符合脓毒症标准，13%患者需要升压药物，8%患者需要机械通气。

在头孢吡肟组和哌拉西林-他唑巴坦组中，以AKI最高分期或14天的死亡做为主要结局没有显著差异（OR，0.95[95%CI，0.80-1.13]，P=0.56）。调整和预先指定的敏感性分析的主要结局也是一致的。到第14天时，两组间主要肾脏不良事件的发生率无明显差异。14天的死亡率相似（头孢吡肟组为7.6%，哌拉西林-他唑巴坦组为6.0%）。而确定基线肾功能和AKI的方法是可靠的。由于超过80%的患者至少接受了1剂的万古霉素，这项试验提供了迄今为止最高质量的证据，表明应用哌拉西林-他唑巴坦联合万古霉素与头孢吡肟联合万古霉素之间的AKI发生率没有显著差异。

头孢吡肟组患者14天内无谵妄和昏迷，存活天数更少，平均差异是0.3天（OR，0.79 [95%CI，0.65-0.95]）。仅在确诊脓毒症患者才有显著差异，而未确诊脓毒症患者之间差异无统计学意义。目前尚不清楚在内科病房和ICU患者之间的谵妄和昏迷的分布情况。谵妄的临床管理没有标准化；然而两组间镇痛和镇静使用在基线上是相似的。

这次试验也有其局限性，这是一项单中心研究。参与者接受了短期的抗生素治疗（中位数为3天[IQR，1-4天]），近50%的患者实际上没有脓毒症。在第14天的关键随访时间点的后期发生的事件归因于在前5天内接受抗生素的可能性较小。因此，我们不能将这一研究发现推断为可以应用万古霉素联合哌拉西林他唑巴坦或头孢吡肟治疗。

抗生素的应用存在显著交叉反应（头孢吡肟组为19%，哌拉西林-他唑巴坦组为17%）。尽管电子健康登记提醒临床医生应注意该方面，但仍不清楚为什么有些患者同时接受两种药物治疗。在第7天仍在接受抗生素治疗的患者中，大约三分之一的患者正在接受被分配的替代药物。因此，干预组并不像人们所期望的那样纯粹。

作为一项非盲法的开放研究，在确定结局方面可能存在偏倚。接受哌拉西林-他唑巴坦或头孢吡肟的参与者是否可能分别进行AKI和神经毒性调查？此外，存活0.3天、14天内无谵妄和昏迷的组间差异是否有临床意义？

哌拉西林-他唑巴坦和头孢吡肟的给药方案可能不能反映更广泛的临床应用。哌拉西林他唑巴坦 3.375 g 静脉滴注 每8小时一次，每次4小时。然而，在30-240分钟的输液中，剂量通常为每6小时3.375-4.5g，特别是因为2023年临床实验室标准研究所和欧洲抗菌药物敏感性测试委员会将他们的临床折点基于这些更高的剂量。

重要的是，通过快速静脉注射的头孢吡肟，与间歇或延长输注相比，毒性作用明显增加。因此，由于使用的剂量较小，给药方案可能降低了哌拉西林-他唑巴坦发生AKI的风险，但夸大了头孢吡肟快速静脉注射引起的神经毒性风险。

由于监管机构尽力为获得一种异质性和表型多样化的感染综合征制定方案，因此脓毒症的最佳经验性治疗极具挑战性。Qian和他的同事的试验没有描述患者是否有确定的病原体（即确定的感染），如果有，患者是否接受了体外积极的经验治疗，这使得结果对感染治疗具有挑战性。然而，由于医疗机构必须决定在病房中符合脓毒症标准的患者早期使用抗生素而不会增加AKI的风险，如果选择使用哌拉西林-他唑巴坦应该提供数据证据。

抗生素的选择受很多因素影响。首先，必须考虑到其有效性和安全性。在没有临床显著安全性差异的情况下，所选抗生素应该是覆盖该机构最常见病原体体外活性可能性最高的抗生素。

其次，产品的可用性和存储是重要的操作考虑因素。冷冻产品不能随意地放置在急诊科，如果有效性和安全性相同可以储存预混液（具有扩展稳定性的化合物）或迷你包装系统，这可能会指导抗生素的选择。此外，如给药频率和对护理人员工作时间的影响也是实际要考虑的有意义的因素。

总的来说，我们感谢Qian和他的同事在电子健康登记中进行了一项巧妙的、实用的试验。通过应用随机化的原则，作者解决了一个关于经验性抗生素使用的重要争议。通过上述注意事项，他们证明了哌拉西林-他唑巴坦与头孢吡肟相比，并不会增加AKI的风险。

该试验设计通过将试验纳入常规治疗，促进了传统上难以登记的人群的快速记录。这一点应该得到表扬。Qian和他的同事为脓毒症经验性抗生素治疗的嵌入式随机临床试验提供了一个流程图。目前的研究可以在多家医院使用几乎相同的流程重复进行。现在，社区获得性和轻度脓毒症是否需要应用具有抗假单胞菌活性的抗生素的问题可以得到解决。