ICU输液：良方何在?

摘要：补液是重症监护病房中最常见的干预措施之一。静脉输液的效果和副作用取决于输注的量及特定成分。静脉输液可以是晶体液(如0.9%生理盐水、乳酸林格液)或胶体液(如明胶、白蛋白等人工胶体)。本综述总结了液体治疗的生理学原理，并综述了晶体液、人工胶体和白蛋白在危重患者中最重要的研究。

背景：

静脉(intravenous，IV)液体复苏的历史可以追溯到1832年伦敦霍乱流行，当时人们首次使用盐水。1885年，液体疗法继续发展，Sidney Ringer开发了一种生理盐溶液，后来被Alexis Hartman改进。与0.9%生理盐水相比，这些初始溶液(现称为平衡液或缓冲液)含有低浓度的氯离子和各种其他电解质。

随后引入白蛋白和合成胶体作为可能的复苏液体，相对于晶体液的理论优势是基于渗透压原理，由此可以获得更大的容积扩张效应。然而，其优于晶体溶液的临床益处是一个有争议的话题。

危重症患者静脉输液，一般可分为复苏、替代和维持。在治疗的初始阶段复苏液体特别重要，以恢复血流动力学稳定，并通过推注的方式给予；维持液体主要是连续输入，目的是满足患者日常需求；替代液具有特殊地位，用于补偿特定的损失(例如：电解质)。

在初始阶段，重症监护病房(ICU)的危重患者通常需要大量补液以保持病情稳定。然而，太少、或者太多的液体都可能造成伤害。这一认识将液体视为药物，其作用和不良反应取决于成分和剂量。因此许多研究试图回答特定数量和特定成分的液体，是否对特定情况下的患者有益这一问题。

这篇综述主要集中在危重患者复苏、该领域的新研究、正在进行讨论的主题和危重患者液体管理现状。

液体管理生理学：

一般而言，液体管理的主要目标是通过增加血管内容量来确保充分的组织灌注。根据Frank Starling机制，在正常心脏中，由此产生的前负荷增加导致心输出量增加(图1)。因此，最终目标是提供足够氧气。

需要立即进行液体复苏的最常见临床情况是创伤或大手术导致的出血，或脓毒症或烧伤等全身炎症反应导致的血管外丢失，进而导致的低血容量性休克。对液体治疗的反应取决于心功能和基线前负荷。因此，即使心功能正常的患者，如果在增加前负荷已经达到Frank-Starling曲线的平坦部分，也可能对液体无反应(图1)。

液体管理疗效的第二个决定因素是液体输注后血管内容量扩张的持续时间。早期液体治疗的生理学原理也是基于Starling的实验。根据这一原理，血管半透膜以及静水压力(主要在动脉侧)和渗透压(主要在静脉侧)之间的相互作用负责不同生理腔室之间的液体转移。随着对内皮多糖-蛋白质复合物作用的进一步认识，这些观点最近被修正。这是一个具有多种功能的复杂层，由管腔侧的糖蛋白和蛋白聚糖组成，在调节血管通透性中起关键作用。危重患者，特别是脓毒症或严重创伤患者，这一层可能会被破坏，导致血管通透性改变，血浆中主要的成分白蛋白经毛细血管逃逸增加。从血管内空间到血管外空间的液体流失率增加，直接影响到液体需求增加，因为其作用的持续时间缩短了。

导致进一步的液体需求，输液过量/水电解质紊乱相关风险增加 (图2)。

上述因素中的另一个重要方面是外周动脉阻力，特别是当涉及反复液体推注时。在Monge García等人的一项研究中，感染性休克患者的液体输注改善了心输出量，但降低了动脉负荷，因此并没有改善血压。因此研究表明，即使在所谓的有反应者中，进一步的液体推注也不如初始阶段有效。

输液的原理

一项国际调查显示，组织灌注受损或心输出量低是输液的最常见原因。重症监护液体挑战试验(FENICE)表明，各国补液量和补液选择均有很大差异。

该研究还表明，低血压和少尿是输注液体的最常见适应症，但许多临床医生没有使用任何特定的目标来指导进一步的液体治疗。然而也确实没有普遍接受的液体复苏目标，使得临床医师难以确定个体化的液体治疗量，增加了静脉输液过量的可能性。研究清楚地表明，危重患者中，不仅液体过少，而且液体过多都可能导致额外伤害。液体过多可能导致水肿，从而对肺或肾等各器官功能产生负面影响，尤其是在脓毒症和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。围手术期也是如此，高血容量与死亡率增加有关。

治疗早期阶段，迅速采取行动无疑是重要的，但随着复苏进入维持阶段，更细致的液体治疗方法是必要的，具体治疗目标变得更加重要。

适量的液体仍然是一个正在讨论的问题。对于脓毒症休克的初始复苏，指南建议在前3小时内使用30 m L/kg。然而在最初的液体治疗后，建议反复测量乳酸(以确定其清除率)作为治疗的合理参数。此外其他临床检查，如中心静脉氧饱和度、超声心动图、侵入性血流动力学监测或毛细血管再充盈时间的简单评估，可作为个性化液体策略的潜在目标。在ARDS患者中，限制性液体管理策略(导致7天内平衡)提高了机械通气脱机几率。相反，围手术期限制性液体管理导致急性肾损伤(AKI)和肾替代治疗(RRT)的发生率增加。

有趣的是，最近发表的对ICU脓毒症休克限制与标准液体治疗试验(CLASSIC)中，接受更高的乳酸和花斑评分，以及低于推荐的平均动脉压阈值，与标准液体治疗相比，限制液体组结局没有任何差异。两组之间5天累积体液平衡的中位数差异仅为744 m L(1676 mL vs. 2420 mL)。针对随机分组前接受<30 m L/kg液体患者(n=520)的亚分析中，90天死亡率比标准液体组高5.3%。虽然这些结果没有统计学意义，但限制性液体策略可能对有效循环容量减少的患者有害。

晶体液

最常用的复苏液体当然是晶体液体。有证据支持这样一种观点，即选择晶体进行静脉输液治疗确实很重要，事实上，它在临床上具有重要意义。大多数数据表明，含有相对生理氯浓度的静脉输液可能是成人ICU患者正确的初始液体选择。一个明显的例外是创伤性脑损伤患者、长期呕吐和胃液大量流失患者以及低钠血症和低氯血症患者，应接受0.9%生理盐水。

晶体液的电解质含量

一般来说，ICU有两大类晶体制剂用于静脉注射，一类是生理缓冲(平衡)制剂，含有电解质和缓冲液，其浓度与正常人血浆中的浓度相近。另一类既不缓冲也不平衡，不含生理浓度的电解质。然而它们大多是等渗的，因此静脉注射时不会溶解红细胞。液体如0.9%生理盐水可引起剂量依赖性的高氯性代谢性酸中毒。给予中大剂量高氯化物液体(如0.9%生理盐水)时，氯化物过量是导致不良反应的原因。潜在的病理生理学尚不完全清楚，确切机制与小动脉血管收缩有关，还是与免疫介导有关，观点也存在分歧，患者更容易受到损伤和病原体相关的分子模式诱导性损伤。

电解质浓度研究证据很重要

最近发表的数据表明，血浆中电解质浓度可高度预测心脏手术后发生中重度AKI的风险。Demirjian等人最近报道了一个模型(准确度接近90%)，该模型完全来自于ICU入院后绘制的第一个基本代谢组。由于心脏手术期间和术后患者血浆中电解质浓度的主要决定因素，是以静脉输液形式输送的电解质，因此可以合理地得出以下结论：这两种现象至少是相关的。

Chowdhury等人报道了一项双盲交叉研究，比较勃脉力复方电解质注射液和0.9%生理盐水，对志愿者给予2 L晶体液治疗，然后在2周的洗脱期后给予另一种液体。这些研究人员测量了整个器官水平和皮质-肾小球界面的肾血流量。证明在给予0.9%生理盐水的受试者中，血流量几乎立即出现了高度统计学意义上的显著减少，但缓冲制剂则没有，后者导致了血流量的轻微增加。

观察性文献

2012年Shaw等发表了一项针对外科患者的观察性研究，报告了0.9%生理盐水复苏与不良临床结局之间的关系。这篇论文还提示接受生理盐水的患者接受了更多的代谢性酸中毒干预措施，包括新启动的RRT。随后其他研究报告了在不同患者人群中使用高氯液体制剂与不良结局之间的进一步关联，包括剂量反应的证据。

干预性文献：

2012年，Yunos等人报道了一项前后对照研究，在限制使用高氯化物液体后，分析了中重度AKI的发生率。这些液体有效地从ICU移除后的一段时间内，该终点的发生率显着降低，为研究提供了数据。在这一点上，大量的间接证据已经积累，需要高质量的干预临床试验。危害(高氯化物液体)的效应量可能很小，因此需要进行大规模试验。此外，宿主耐受(即抵抗)危害的能力可能取决于病情程度。

在接下来的几年中，关于开展可能解决这一问题的大规模试验可行性的先导试验(SPLIT、SALT)发表了。这些最初的试验提示，可能有死亡率信号可以证实观察数据，但这些信号本身并不是决定性的。

2018年，Semler等人在NEJM上发表了等渗溶液和主要肾脏不良事件试验(SMART)。本研究是在该机构成人ICU中进行的一项聚类交叉试验，每个ICU随机分配，在1个月的时间里，该ICU中使用0.9%生理盐水或缓冲晶体溶液进行所有液体治疗(表1)。下个月每个ICU切换到另一种液体，这种模式一直持续到试验结束。试验终点是第30天的主要肾脏不良事件(MAKE30)，包括第30天的死亡、新的透析和持续肾功能恶化(2×肌酐基线)。在缓冲晶体组，复合终点有统计学意义上的显著降低，死亡因素导致了这种差异。 

在同期《NEJM》上，Self等人发表了急诊科生理盐水对比乳酸林格或血浆电解质(SALT-ED)试验，该试验采用相同的设计和相同终点来调查急诊科住院患者而非ICU患者液体选择的影响。在这组(病情较轻的)患者中，缓冲液组的终点事件再次减少，终点事件定义为肾功能持续降低而不是死亡。

2021年，Zampieri等人报道了一项在10,000多名ICU患者中进行的试验结果，其中比较的是生理盐水或缓冲液。该试验还评估了给液率。两项干预均与死亡率总体降低有关。然而在接受创伤性脑损伤治疗的患者中，生理盐水组死亡率有所降低。不管机制如何，现在有很好的理由选择0.9%生理盐水作为TBI患者静脉输液的首选。

2022年，Finfer等人报道了血浆电解质（Plasma-Lyte）vs.生理盐水研究试验(PLUS)的结果，也没有发现死亡率的差异。表面上看如果这些试验是准确的，结果可能没有差异。然而更仔细的分析表明，可能没有充分区分干预措施(由于术后ICU人群的性质，他们已经接受了大量的缓冲液体)，并且液体的总剂量不太可能导致可检测到的差异。因此或许更准确的结论是，这两项试验都无法发现差异，因为所传递的假定危害剂量不足，而干预组“污染”太多。对ICU平衡液与生理盐水研究(BaSICS)的事后分析发现，在没有“污染”和只接受平衡液的患者中，使用平衡液有很大可能改善90天死亡率。SMART试验的二次分析也得到了类似结果。通过使用整群交叉设计和允许自然发生的随机化（即入住ICU日期）来减少试验中偏倚，可以避免上述两个问题。在PLUS发表的同一天，BaSICs和PLUS研究人员共同报告了对该临床领域高质量试验数据的荟萃分析，得出结论：0.9%生理盐水与ICU成人患者死亡率增加相关的可能性为90%(风险比0.96，95%可信区间0.91-1.01；I²=12.1%)。此外，必须提到的是，这些试验使用相应的液体不仅用于复苏，而且用于维持和替代治疗。这可能会高估液体复苏期间单独快速输液的作用。

胶体液

胶体是一种静脉液体，含有悬浮在晶体溶液中的高分子量微观物质。胶体之所以被引入临床实践，是因为它们在理论上比晶体在血管内空间停留的时间更长，这是由于溶液中大分子的存在，在循环中产生更大的渗透压。由于胶体物质的高分子量，它们只能缓慢地穿透健康的半渗透性内皮屏障。当胶体电解质溶液均匀地分布在血管内和血管外空间时，由于压力梯度，胶体目的是为了实现血管内空间的选择性扩张。炎症改变血管通透性时，这种效果部分消失。

胶体溶液在液体治疗中的一个优点是其节省容积效果。理论上，维持相同血管内容量所需的胶体容积比晶体小三倍。然而，当内皮多糖蛋白复合物被炎症损伤时，这种优势就会丧失，尽管程度不同。事实上，尽管胶体在理论上有优势，但在危重病人中并没有证明普遍有效。目前尚无数据支持胶体在容积复苏中的常规应用。

胶体可分为两类：“半合成”(羟乙基淀粉(HES)、明胶和葡聚糖溶液)和“天然”(人白蛋白溶液)。这两种类型的胶体都有广泛的临床应用，因为它们比晶体具有更强的体积膨胀效果。半合成胶体是首选，因为它们的功效相当，但比天然胶体更便宜，更容易获得。在半合成胶体中，HES在许多国家被优先使用了几十年。

半合成胶体液

羟乙基淀粉

通过羟乙基取代马铃薯或玉米淀粉中的支链淀粉分子得到的HES溶液具有不同的分子量、摩尔取代度和张力。HES浓度和分子量越高，渗透作用越强。较高的取代度和较高的C2/C6比率提供了更好的抗血淀粉酶保护，但代价是增加网状内皮组织(如肾、肝和皮肤)中的积累。与HES使用相关的不良反应包括肾功能恶化、凝血功能障碍、皮肤持续瘙痒和过敏反应。

许多研究已经证明高渗HES溶液的肾毒性作用。在三个比较HES和晶体液的大型随机对照试验中，HES的使用容量仅比晶体液组小20%，远低于预期，并且液体体积的微小减少似乎与临床无关(表2)。事实上，这种假定的益处被HES已知的副作用(如肾衰竭)所抵消。由于可能产生的不良反应，一般也不鼓励使用HES，包括在重症监护和围手术期。两种形式的HES溶液都不应该用于创伤或任何形式的脑损伤患者。

鉴于这些严重的风险，欧洲药品管理局和食品药物管理局建议暂停上市许可或要求安全标签，并撤回对某些含有HES液体的批准。

明胶类

与其他合成胶体相比，明胶是从牛胶原蛋白分子中提取的半合成多肽溶液，粒径相对较小(平均分子量~ 35000道尔顿)，其渗透作用持续时间比其他胶体短。明胶溶液[尿素交联聚酰胺(Haemacel)或琥珀酰明胶(Gelofusine)]与晶体相比，目前还没有进行良好的随机对照研究。明胶与严重的过敏反应有关，可能归因于对半乳糖-α-1,3半乳糖的过敏反应。此外还增加了出血、AKI和死亡风险。因此，明胶不建议在急性监护环境中作为复苏液体，特别是脓毒症。

葡聚糖

右旋糖酐是一种不同大小的葡萄糖聚合物的混合物，来源于肠膜明串珠菌，市售为10%右旋糖酐-40或6%右旋糖酐- 70。批准用于血管手术，因为它们的流变特性，降低血液粘度和潜在改善微血管流动，特别是在移植后。在危重患者中，在有限证据的系统回顾中，没有发现右旋糖酐和晶体相关临床结果参数有差异。由于右旋糖酐与肾功能衰竭、过敏反应和凝血功能障碍有关，这些溶液不应用于容量复苏。

天然胶体－白蛋白

白蛋白是一种由肝脏产生的血浆蛋白，生理状态下参与体内多种平衡功能。这些功能包括维持血浆中高达75%-80%的胶体渗透压，酸碱稳态(作为传统Stewart概念中阴离子间隙的最重要组成部分)，以及作为内源性物质和药物的主要转运蛋白。白蛋白还具有抗氧化、抗炎和抗凋亡的作用(图3)。

白蛋白认为是一种相对安全的选择，尽管价格较高，可用于ICU患者半合成胶体的液体复苏。由于其与晶体相比具有更好的容积效应，因此推荐用于需要增加静脉输液的临床情况，例如肝硬化或感染性休克患者。

白蛋白对肝硬化患者死亡率的影响取决于适应症。与自发性细菌性腹膜炎患者的有益效果相反，其他感染中没有发现这种益处。在失代偿性肝硬化住院患者中，反复输注白蛋白以提高白蛋白水平至35 g/L的目标并没有改善结果。然而在肝硬化和感染性休克患者中，与0.9%生理盐水相比，5%白蛋白用于容量复苏对血流动力学和短期死亡率有益。对于大量腹水穿刺、肝肾综合征和晚期肝病患者的自发性细菌性腹膜炎，白蛋白可以降低AKI风险，因此明确推荐使用白蛋白。

相反，低渗4%白蛋白溶液会使创伤性脑损伤预后恶化。2004年一项具有里程碑意义的研究表明，危重患者进行液体复苏时，4%白蛋白与0.9%生理盐水在第28天产生了相似结果，尽管白蛋白显著减少了液体总量(前4天生理盐水与白蛋白的比例为1.4)。二次分析显示，创伤性脑损伤死亡风险增加，但相比之下，接受白蛋白治疗的脓毒症死亡率有降低趋势(P=0.09)。导致在严重脓毒症患者中设计了一项随机对照试验，比较20%白蛋白(维持血浆水平≥3g /dL)与单独晶体液。

白蛋白意大利 ALBIOS研究表明，白蛋白并没有改善28天和90天的生存率，但事后分析发现，脓毒性休克白蛋白组90天死亡率降低。因此，关于白蛋白在脓毒症危重患者中的作用，存在相互矛盾的证据。此外，应该指出ALBIOS试验并没有研究白蛋白在液体复苏中的有效性。容量复苏早期阶段，两组均根据早期目标导向给予液体。随机分组后，白蛋白组从第1天至第28天或离开ICU(以先到者为准)接受300 m L的20%白蛋白溶液，每日给予20%白蛋白，以维持血清白蛋白水平≥30 g/L。两组中只要有临床指征，主治医生就给予晶体。

在限制性液体复苏的不同阶段，研究了人白蛋白溶液的使用。白蛋白可改善肾脏替代治疗期间的液体排出。高渗人白蛋白溶液有助于限制性液体治疗和复苏措施的有效性。

结论及临床意义

静脉补液认为是一种药理学干预。效果和不良反应取决于所给液体的量和类型。虽然液体过量一直与死亡率增加有关，但限制液体的效果因临床情况而异。

大量的观察性、干预性和前瞻性临床试验数据表明，晶体液体对成人ICU患者预后有重要的临床影响。除了创伤性脑损伤或明显低氯血症(应给予0.9%生理盐水)外，ICU患者在初始和后续的静脉输液治疗中应给予缓冲晶体液(图4)。缓冲液类型本身之间是否存在差异仍然未知，而且差异可能非常小，几乎不可能以任何程度的确定性检测出来。如果需要异常量的液体，可考虑额外给予20%白蛋白，并且应优先于半合成胶体，特别是在脓毒症和脓毒症休克。