Nat Commun：HMMR过表达增加BRCA1相关乳腺癌患病风险
2022-04-12 xiaozeng MedSci原创
过表达HMMR可促进BRCA1相关乳腺癌的发生发展
乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，家族史是该疾病的一个很强的风险因素。约15-20%的家族发病风险是由BRCA1和BRCA2基因中相关遗传的、罕见的病理变异所引起的。
既往研究显示，BRCA1的病理变异在70岁时具有40-87%的乳腺癌累积发病风险。该癌症类型（以下称BRCA1相关乳腺癌）通常被诊断为三阴性乳腺癌表型，其特征是ERα（雌激素受体α）、PR（孕激素受体）和Her-2（表皮生长因子受体2）阴性。具有上述这些特征的肿瘤通常表现出侵袭性的组织病理学特征，且对应着相对较差预后。
BRCA1病理变异携带者罹患乳腺癌的风险受遗传因素的影响。既往研究显示，HMMR（透明质酸介导的运动受体）能够与BRCA1相互作用并进一步的调节乳腺上皮细胞的细胞分裂和顶面底侧极化，因此，HMMR被认为是BRCA1相关乳腺癌发病风险的潜在调节因子。然而，风险调节因子所产生的分子和细胞改变尚不明确，且对于疾病亚型及疾病发生发展的影响尚不清楚。
在该研究中，通过分析人类生殖系细胞及肿瘤相关数据，并在小鼠模型中进行分子和细胞层面的相关研究，研究人员描述了BRCA1相关乳腺癌风险的分子、细胞和组织微环境改变间的相互作用。
过表达HMMR提高Brca1突变肿瘤的发生率
全基因组关联分析结果显示，包括BRCA1与HMMR间的相互作用在内的多种不同的生物学过程均会影响该疾病的患病风险。研究人员发现，在小鼠乳腺上皮中过表达HMMR可通过调节癌细胞的表型以及肿瘤微环境来提高Brca1突变肿瘤的发生率。
HMMR表达水平的升高能够激活AURKA并减少ARPC2在有丝分裂细胞皮层中的定位，该结果与微核化、cGAS-STING信号通路的激活以及非经典NF-κB信号传导通路相关。进一步研究显示，最初的致瘤事件与基因组不稳定性、上皮间质转化以及肿瘤相关巨噬细胞的组织浸润相关。
相关研究示意图
总而言之，该研究通过从小鼠模型到人类的分析，揭示了一系列与乳腺癌患病风险增加相关的分子、细胞和组织微环境改变。同时，研究人员发现过表达HMMR对Brca1突变肿瘤的影响，这些改变可能促进BRCA1相关乳腺癌的发生发展。
原始出处：
Mateo, F., He, Z., Mei, L. et al. Modification of BRCA1-associated breast cancer risk by HMMR overexpression. Nat Commun 13, 1895 (07 April 2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29335-z.
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