扩张型心肌病患者左心室逆重构

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)是一种以左心室扩大伴收缩功能障碍为典型特征的心肌病[1]，是射血分数降低的心力衰竭的常见病因。传统观念认为，DCM患者预后差，表现为左心室持续性扩大，伴收缩功能障碍进行性恶化，最终导致死亡或需要进行心脏移植[1]。新近研究发现，DCM也是我国心脏移植的最常见病因[2]。然而近年来，越来越多的研究表明，部分DCM患者可以发生"左心室逆重构(left ventricular reverse remodeling, LVRR)"，表现为左心室收缩功能伴左心室结构的显著改善，尤其是接受标准抗心力衰竭(心衰)药物治疗的患者。本文就成人(首次就诊年龄≥18岁)DCM患者经抗心衰药物治疗后LVRR做一论述。

一、DCM的诊断标准

临床上常以二维超声心动图作为DCM的诊断依据。欧美国家常用标准是左心室舒张末期内径指数(left ventricular end－diastolic diameter index, LVEDDi)> 33/32 mm/m2(男/女，体表面积)，伴左心室射血分数(LVEF)<45%[3]。我国2007年心肌病诊断与治疗建议[4]推荐国人诊断标准为左心室舒张末期内径(LVEDD)>55/50 mm(男/女)伴LVEF<45%，左心室缩短分数(FS)<25%，或LVEDDi > 27 mm/m2(体表面积)，其中体表面积(m2)＝ 0.006 1×身高(cm)＋0.012 8×体重(kg)－0.152 9。另外，在诊断DCM时需要排除可引起心肌损害的其他疾病，如高血压、冠心病、心脏瓣膜病、先天性心脏病、酒精性心肌病、心动过速性心肌病、心包疾病、系统性疾病、肺心病和神经肌肉性疾病等。

二、LVRR的定义及评价标准

LVRR通常定义为左心室功能(主要指收缩功能)伴左心室结构(内径或容积)的显著改善。目前，临床上主要以超声心动图测量的LVEF或FS及LVEDD或LVEDDi为评价指标，但缺乏统一的评价标准，不同研究采用的LVRR评价标准差别较大。功能指标方面，LVEF绝对值提高≥5%～20%，或LVEF绝对值≥30%～50%，FS绝对值提高≥5%，或FS绝对值≥25%。结构指标方面，LVEDD绝对值降低≥5 mm，或相对降低≥10%，LVEDD绝对值≤55～60 mm，或LVEDDi绝对值≤33 mm/m2(体表面积)。

三、LVRR的发生率

1994年，Steimle等[5]入选了49例拟行心脏移植的新发DCM(病史<6个月)患者，LVRR定义为LVEF提高≥15%且LVEF≥30%，随访至少1年后，26.5%(13/49)的患者达到LVRR标准。这是关于DCM患者LVRR的最早报道。随后，Naqvi等[6]和Cicoira等[7]研究发现LVRR的发生率分别为48.0%(12/25)和19.4%(19/98)。2001年公布的IMAC－1研究(心肌炎及急性心肌病干预研究－1)[8]显示，随访1年时，56.4%(31/55)新发心肌病(recent onset cardiomyopathy, ROCM)患者LVEF提高≥10%，35.7%(20/56)患者LVEF恢复正常(≥50%)。2011年公布了IMAC－2研究[9]结果，该研究前瞻性、多中心入选了373例LVEF≤40%的ROCM患者，随访6个月时70%的患者LVEF提高≥10%，39%的患者LVEF提高≥20%，40%的患者LVEF≥45%，25%的患者LVEF≥50%。该研究是目前国际上样本量最大的关于ROCM患者LVEF改善情况的研究，LVRR定义为随访时LVEF ≥40%且较基线提高≥10%。Kim等[10]和Gupta等[11]的研究显示LVRR的发生率分别为31.8%(34/107)和41.5%(78/188)。新近，Zou等[12]对128例ROCM患者平均随访(31±13)个月，发现48.4%(62/128)的患者达到LVRR标准，而322例DCM(包括ROCM患者)中位随访25个月后LVRR的发生率为28.3%(91/322)，LVRR定义为随访时LVEF≥50%且较基线提高≥10%[13]。以上研究主要是根据左心室功能指标的变化来评价LVRR。

Mann－Rouillard等[14]将LVRR定义为LVEDD< 6.0 cm且左心室收缩末期内径(LVESD)<4.5 cm，平均随访22个月后发现LVRR发生率为37.5%(12/32)。Duan等[15]入选了217例门诊慢性心衰患者(包括DCM患者142例)，以LVEDD≤60/55 mm(男/女)为标准定义LVRR，中位随访35个月后有33.8%(48/142)的患者达到LVRR标准。Nabeta等[16]根据左心室收缩末期容积指数(left ventricular end－systolic volume index, LVESVi)较基线变化值来定义LVRR，但并未给出具体的诊断界值。上述研究仅根据左心室结构指标的变化来评价LVRR。

Kawai等[17]将LVRR定义为FS提高≥5%且FS≥25%，伴LVEDD降低≥5 mm且LVEDD≤55 mm，随访1年和2年时分别有14.1%(11/78)和25.6%(20/78)患者达到LVRR标准。Hoshikawa等[18]和Matsumura等[19]的研究以FS≥25%且LVEDD≤55 mm定义LVRR，存活DCM患者的LVRR发生率分别为42.4%和36.8%。Kubanek等[20]将LVRR定义为LVEF提高>10%且LVEDD降低>10%，45例ROCM患者随访12个月时LVRR发生率为44.5%。同样，Arad等[21]的研究结果显示，188例DCM患者随访结束时LVRR发生率为26.6%。Masci等[22]定义LVRR为LVEF提高≥10%且左心室舒张末期容积(LVEDV)降低≥10%，随访2年时37.9%(22/58)患者达到LVRR标准。Merlo等[23]定义LVRR为LVEF提高≥10%或LVEF≥50%，伴LVEDDi降低≥10%或LVEDDi≤ 33 mm/m2，随访(24±7)个月后36.8%(89/242)患者达到LVRR。Choi等[24]将LVRR定义为LVEF提高≥20%，或LVEF≥50%且LVEF提高≥10%，伴LVEDDi降低≥10%或LVEDDi<33 mm/m2，随访(16±7)个月后38.3%(97/253)的患者达到LVRR标准。邹长虹等[25]将LVRR定义为LVEF≥50%且LVEDD≤55/50 mm(男/女)，296例DCM患者中位随访28个月后LVRR发生率为17.6%。Merlo等[26]将LVRR定义为LVEF≥50%且LVEDDi≤33 mm/m2，408例DCM患者中期随访(19±4)个月时15.4%患者达到LVRR标准，长期随访(103±9)个月时仍有9.3%患者持续达到LVRR标准。以上研究同时用左心室收缩功能及左心室结构的变化来定义LVRR。

总结上述结果可以发现，由于入选患者特征(病因构成、疾病病程、基线LVEF或LVEDD水平、标准抗心衰药物使用情况等)、LVRR的评价标准以及随访时间等存在差异，LVRR发生率差别较大，从9.3%至70.0%不等，但多数介于1/4至1/2。相信随着标准抗心衰治疗方案的应用和推广，DCM患者发生LVRR的比例会逐渐提高。

四、LVRR的预测因素

Steimle等[5]发现，心衰病史、肺动脉导管测量的肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)、右心房压及血清钠浓度几个基线指标与LVEF改善显著相关。Kawai等[17]发现，外周动脉收缩压及Swan Ganz导管测量的肺小动脉楔压(pulmonary arterial wedge pressure, PAWP)是LVRR的独立预测因素。Cicoira等[7]发现，高血压和心衰病史长短以及纽约心脏协会(NYHA)心功能分级是DCM患者左心室收缩功能改善的独立预测因素。Merlo等[23]发现，收缩压及左束支传导阻滞与DCM患者LVRR独立相关。McNamara等[9]发现，LVEDD及收缩压与6个月时的LVEF水平显著相关。Choi等[24]发现，入院收缩压、LVESD指数、QRS间期及β受体阻滞剂是LVRR的独立预测因素。而Gupta等[11]发现，基线指标中只有QRS间期与LVRR独立相关。巫雪飞等[13]和邹长虹等[25]发现，心衰病史长短、入院收缩压、QRS间期、基线LVEDD及LVEF是LVRR的独立预测因素，但在ROCM患者中，心衰病史长短与是否发生LVRR无关[12]。

此外，左心室收缩功能改善的基线预测因素还包括超声心动图测量的左心室收缩压峰值[27]、多巴酚丁胺诱导的LVEF及左心室球形性的改善[28]、左心室容积调整的左心室心肌质量及二尖瓣舒张早期最大血流速度减速时间[6]、18F－FDG标记正电子发射断层成像测量的节段性心肌葡萄糖利用率[29]，以及核素血管造影测量的脑血流量等[10]。


心肌纤维化是DCM患者心肌重构的重要标志[30]，既往依靠心内膜心肌活检(EMB)来检测心肌纤维化，但一些内在缺陷限制了其的临床应用。近来，心血管磁共振－钆延迟增强成像(CMR－LGE)已成为无创检测心肌纤维化的标准影像学技术[31]，利用此技术评价LVRR的研究越来越多。Leong等[32]发现，CMR－LGE测量的心肌纤维化程度是ROCM患者短期随访时LVEF改善的独立预测因素。Kubanek等[20]发现，CMR检测的LGE程度指数和心肌水肿比值是ROCM患者LVRR的独立预测因素。Masci等[22]发现，基线不存在CMR－LGE是DCM患者随访24个月时发生LVRR最强的独立预测因素。Nabeta等[16]发现，CMR检测的"LGE面积"是DCM患者随访1年时LVRR的独立预测因素。上述研究均未发现EMB检测的心肌纤维化程度与LVRR有关。


总之，目前关于DCM患者LVRR的基线预测因素主要包括心衰病史长短、收缩压、心电图QRS间期、LVEDD、PAWP(或PCWP)及心肌纤维化程度等。

五、LVRR的预后判断价值

LVRR为左心室功能和(或)结构(目前主要由超声心动图评价)的改善。LVRR与DCM患者临床长期预后的关系，既往研究有所报道。Steimle等[5]认为，新发DCM伴LVRR患者3年生存率(100%)显著高于慢性DCM患者(49%)，而新发DCM不伴LVRR患者3年生存率(34%)明显低于前两者，提示新发DCM患者发生LVRR与3年生存率改善相关。Kawai等[17]发现，强化药物治疗2年达到LVRR标准的患者5年无心脏原因死亡的存活率及无事件(死亡或心衰恶化再入院)的生存率均明显高于未达到LVRR标准的患者，提示发生LVRR的DCM患者长期预后较好。Merlo等[23]发现，短期[(24±7)个月]随访达到LVRR标准的DCM患者其长期[(123±61)个月]预后较好，表现为5、10及12年随访的无心脏移植存活率(一级终点)较高，心衰死亡和心脏移植事件的发生率、猝死和主要室性心律失常事件的发生率(二级终点)较低。Choi等[24]发现，中期[(16±7)个月)]评估达到LVRR标准的DCM患者心衰恶化再入院率较低，心脏原因死亡率及心脏移植率亦较低。


上述研究结果表明，早期或短期随访时达到LVRR标准的DCM患者长期预后较好，提示LVRR是抗心衰治疗有效的一种标志，可用于评价不同治疗措施的疗效，有助于对DCM患者进行更准确的危险分层及预后判断。



六、LVRR患者的复发风险

DCM患者LVRR能够维持多长时间？其左心室功能障碍和(或)结构异常是否会复发？复发的风险有多大？影响复发的因素又有哪些？这些问题同样值得重视。Moon等[33]入选了42例LVRR的DCM患者，随访(44.9±33.6)个月时8例(19%)患者复发，其LVEF从基线时的(28.9±6.1)%升至LVRR时的(49.4±7.2)%，又降至复发时的(27.5± 6.1)%，多变量分析结果显示停用抗心衰药物是复发的独立预测因素。Choi等[24]将DCM复发定义为LVEF绝对值降低>10%且LVEF<50%，结果发现中期评估时达到LVRR标准的97例DCM患者中有10例(10%)复发，其β受体阻滞剂的应用率较低。Park等[34]入选了85例LVRR的DCM患者，为除外停药对复发的影响，所有入选患者均继续应用抗心衰药物治疗，随访(50±33)个月后33例(39%)患者复发，其LVEF从基线时的(27±9)%升至LVRR时的(53±8)%，又降至复发时的(30±9)%，多变量分析显示，年龄、糖尿病史及首次就诊时的LVEDD水平是复发的独立预测因素。Gupta等[11]发现，78例LVRR患者中，28例(36%)在后继续随访(36±25)个月时复发，其LVEF从基线时的(30±7)%升至LVRR时的(52±6)%，又降至复发时(34±9)%，多变量分析结果显示，基线指标中只有QRS间期和LVEF与复发显著相关。Merlo等[26]则发现，63例中期[(19±4)个月]评估时达到LVRR标准的DCM患者，长期[(103±9)个月]随访时，有25例(40%)患者左心室收缩功能恶化。


目前文献报道显示，LVRR患者DCM的复发率为10%～40%，差异较大可能与各研究LVRR的标准[LVEF或LVEDD改善的程度，即恢复的彻底性]及LVRR后继续随访的时间不同有关。目前已知的LVRR患者复发的影响因素包括年龄、糖尿病史、心电图QRS间期、基线LVEDD水平及抗心衰药物的使用情况等。



七、存在的问题及研究方向


关于DCM患者LVRR，尚有下列问题需要解决。首先，标化LVRR的评价标准。缺乏统一的LVRR的评价标准(评价的指标及时间)，不利于不同研究结果之间的比较。笔者倾向的评价标准为随访时LVEF较基线提高≥ 10%且LVEF≥ 50%，同时LVEDDi较基线降低≥10%且LVEDDi<27 mm/m2体表面积(中国标准)或LVEDDi<33 mm/m2体表面积(男)或32 mm/m2体表面积(女)(欧美标准)。其次，建立有效的LVRR预测模型。目前已经发现了一些具有预测价值的基线指标，但没有任何单一指标可以有效预测LVRR，联合多种基线指标建立预测模型，有可能提高预测的准确性。此外，除了基线指标，早期(如1、3、6个月)随访过程中的某些指标或许也可以预测远期LVRR，治疗后的早期反应可能与远期预后的关系更为密切。因此，今后的研究需要进一步比较基线指标与早期随访指标对远期LVRR的预测价值，并探讨两者联合应用的临床价值。最后，LVRR患者复发风险及维持治疗方案也有待确定。已经有研究报道了DCM患者LVRR后的复发风险，但仍需开展更多前瞻性、有长期密切随访结果(尤其是超声心动图复查结果)的临床研究来进一步明确复发风险及其影响因素。同时，需要确立最佳的维持治疗方案，即最少维持药物和最短维持时间，以降低LVRR患者的复发风险，改善长期预后。


综上所述，随着标准抗心衰药物治疗的应用和推广，尤其是改善长期预后的神经内分泌系统阻断剂(血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂)[35,36,37]，越来越多的DCM患者可发生LVRR。LVRR主要表现为超声心动图测量的左心室收缩功能或(和)结构明显改善。某些基线(或早期随访)临床指标、超声心动图指标以及CMR－LGE等可预测LVRR。LVRR的患者其预后优于未发生LVRR的患者，LVRR可作为治疗有效的一种标志，有助于对DCM患者进行更加准确及时的危险分层和预后判断。对于未发生LVRR的患者，可以及时给予更加积极的治疗措施，而对于LVRR的患者仍需持续应用某些抗心衰药物并长期密切随访，以降低复发风险，及早期识别复发患者，及时调整治疗方案，改善DCM患者的长期预后。