妊娠期甲状腺疾病诊治的争议热点
2017-12-26 单忠艳、滕卫平 中华内科杂志
甲状腺激素对母胎至关重要，直接关系到妊娠结局和后代的智力发育。本课题组前期研究显示， 妊娠早期妇女甲状腺疾病患病率高达17.6%（未发表资料）。国内外研究发现，妊娠期甲状腺疾病可以导致流产、早产等妊娠并发症发生风险增加，出生后代的智商下降。所以防治妊娠期甲状腺疾病是当前优生优育领域的重点问题，其中亚临床甲状腺功能减退症（甲减） 和低甲状腺素血症（低T4血症）的诊断标准以及亚临床甲减的治疗是充满
甲状腺激素对母胎至关重要，直接关系到妊娠结局和后代的智力发育。本课题组前期研究显示， 妊娠早期妇女甲状腺疾病患病率高达17.6%（未发表资料）。国内外研究发现，妊娠期甲状腺疾病可以导致流产、早产等妊娠并发症发生风险增加，出生后代的智商下降。所以防治妊娠期甲状腺疾病是当前优生优育领域的重点问题，其中亚临床甲状腺功能减退症（甲减） 和低甲状腺素血症（低T4血症）的诊断标准以及亚临床甲减的治疗是充满争议的热点问题。
一、妊娠早期血清促甲状腺激素（TSH）上限2.5mIU/L 适合中国妊娠妇女吗？
血清TSH上限是诊断甲减和亚临床甲减的一线指标。在没有获得本国妊娠妇女调查数据之前，我国普遍采用美国甲状腺学会（ATA） 指南推荐的标准（妊娠早期血清 TSH＞2.5 mIU/L） 诊断我国妊娠妇女甲减， 欧洲甲状腺学会指南也推荐采用ATA 的诊断标准，但是指南推荐的标准是否适用于世界各国？是否适合中国妊娠妇女？ 最近几年，越来越多的临床证据表明，妊娠早期血清 TSH上限切点值 2.5mIU/L 不仅不适合中国妊娠妇女，也不适合美国和其他国家的妊娠妇女。
我们根据美国生化学会（NACB） 建议的方法， 应用电化学免疫发光法建立了本地区妊娠早期妇女血清 TST 的参考值。 根据这个参考值筛查了4800例妊娠 4~12 周妇女及2000 例非妊娠妇女甲状腺功能，对其中535例妊娠妇女进行妊娠中期及妊娠晚期随访。妊娠早期TSH参考值上限是 4.87 mIU/L，而不是 ATA 指南提出的2.5 mIU/L。如果采用2.5mIU/L为切点值，妊娠早期亚临床甲减的患病率高达27.8%。 但是，如果采用妊娠特异性的TSH切点值， 妊娠早期亚临床甲减的患病率只有4%。我们对在妊娠早期按照 TSH＞2.5 mIU/L 诊断的亚临床甲减随访到妊娠晚期，发现仅有20.3%的妇女仍然符合亚临床甲减的诊断标准。来自国内其他调查也证实，我国妊娠早期妇女TSH参考值上限 ＞2.5 mIU/L。提示妊娠早期TSH上限2.5mIU/L 不适合中国妊娠妇女，诊断妊娠期亚临床甲减必须采用妊娠特异性的TSH 参考值，否则会导致过度诊断。我们的研究还发现，妊娠 4~6 周的妇女可以采用非妊娠妇女的诊断标准， 因为血清TST水平从妊娠7周开始出现显着降低。
2011年，ATA 制定的“妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南”推荐妊娠早期TSH上限值为2.5mIU/L，其主要依据是来自 2004-2009 年的 8 项研究，共纳入妊娠早期妇女 5500 例，妊娠早期TSH上限值为2.1~3.67 mIU/L。但是，在指南发表之后来自亚洲、欧洲以及美国的近2万例妊娠妇女的数据表明，妊娠早期TSH 参考值上限＞2.5 mIU/L，接近4.0 mIU/L。所以，在即将更新的ATA 指南中也摒弃了妊娠早期TSH2.5 mIU/L 的诊断标准，建议采用妊娠期特异的血清TSH参考值。
比较我国和国外的调查结果可以看出，我国妊娠早期妇女TSH水平高于国外研究。究其原因，NACB 建议确定TSH 参考值的方法排除了甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAB）、甲状腺球蛋白抗体（TGAB） 阳性、具有甲状腺疾病家族史和个人史、甲状腺肿大和服用了影响甲状腺功能药物（雌激素除外）的患者。但事实上，影响TSH 的因素还有很多，有些因素对于特殊的人群可以不予考虑，例如生理节律、季节变化、种族、性别、年龄；而另外一些因素是必须考虑的，例如孕龄、试剂来源和检测方法、体重和碘营养状况。 我国实施普遍食盐加碘法规以来，总体人群的血清TSH轻度升高，所以，推测我国妊娠妇女TSH水平的升高与整体人群TSH水平有关。
综上，妊娠早期TSH＞2.5 mIU/L 作为甲减诊断标准不适合中国妊娠妇女，必须采取妊娠特异性的TSH标准诊断妊娠期甲状腺疾病，否则可导致过度诊断。妊娠 4~6 周的妇女可以采取普通人群的诊断标准。
二、妊娠期应用游离 T4（FT4）还是总T4（TT4）？什么检测方法更合适？
T4是诊断妊娠期甲减和低T4血症的关键指标。临床普遍采用（电）化学免疫分析法测定 FT4 和/或 TT4。妊娠期选择哪个指标、何种检测方法更合适？ 妊娠期由于甲状腺素结合球蛋白（TBG）水平增加，使得结合型T4水平升高，TT4水平随之升高。但需要注意的是，TT4 水平在妊娠7周开始逐渐升高，直到妊娠16周才达到平稳的水平，约是非妊娠时的 1.5倍，并持续到分娩。所以，在妊娠16周之前，TT4是逐渐升高的过程，例如在妊娠12周TT4仅是基础值的1.33倍。非妊娠状态 TT4 参考值乘以1.5作为妊娠期 TT4 参考值只适合于妊娠16周之后，用于妊娠早期是不合适的。
FT4 的检测方法也是颇有争议的问题。目前临床广泛采用的（电） 化学免疫发光法测定的 FT4 事实上并非真正的FT4。血清FT4的浓度仅占TT4的0.03%。 妊娠时TBG浓度增加、白蛋白浓度减少等因素会影响FT4测定的准确性。FT4测定最好是先采用平衡透析或高效液相色谱超滤将FT4与结合型的T4分开，然后再应用敏感的仪器，例如电感耦合等离子体质谱仪测定微量的FT4。这是妊娠期FT4检测最准确的方法，但是耗时费力而且仪器昂贵，不能在临床上广泛应用。
免疫化学发光法和ICP-MS方法测得的FT4是否有很好的相关性决定了临床能否应用FT4作为诊断指标，在这方面一直存有争议。最近，我们在碘适量地区根据 NACB 的标准选择妊娠妇女，同一人群从妊娠8周纵向观察到36周，发现应用（电）化学发光法测得的FT4与ICP-MS测得的FT4有相似的变化趋势，结果与以往的研究一致，提示（电）化学免疫发光法测得的FT4可以作为妊娠期的诊断指标。
妊娠早期由于绒毛膜促性腺激素（hCG） 的作用，FT4 水平升高，通常升高基础值的10%~15%，到妊娠中期，FT4水平逐渐下降，妊娠晚期较基础值降低15%左右。FT4下降的原因包括以下几个方面：hCG 水平下降；TBG 水平升高，TT4 浓度升高；胎盘II型、III型脱碘酶活性增加；铁缺乏；体重增加等。另外，不同的试剂盒得到的FT4参考范围也有所不同，所以妊娠期FT4和妊娠特万异方的数参据考值.
三、妊娠期亚临床甲减是选择性治疗还是全部治疗？
无论是我国还是国外的指南均建议妊娠期妇女亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险。对于TPOAB 阳性的亚临床甲减妊娠妇女，推荐给予左甲状腺素（L-T4 ）治疗。但是由于循证医学的证据不足，对于TPOAB 阴性的亚临床甲减妊娠妇女，既不予反对，也不推荐给予L-T4治疗。
是否需要治疗的证据来自妊娠并发症的发生风险和对后代智力的影响。研究显示，根据妊娠期TSH参考值上限诊断的亚临床甲减无论TPOAB是否阳性均增加流产、早产、高血压、妊娠糖尿病、先兆子痫和低体重儿等发生风险，妊娠早期TSH大于妊娠特异正常参考值上限使后代智力和运动能力发育指数下降，在妊娠早期（＜8 周）L-T治疗能使后代智力和运动发育指数免受影响。因此，根据TSH 妊娠特异性参考值诊断的亚临床甲减无论TPOAB 是否阳性均应考虑L-T4 治疗。
妊娠早期TSH＞2.5mIU/L 但低于妊娠特异性参考值上限的研究虽然有限，但仍然发现流产、早产、胎盘早剥的发生风险增加。我们调查了既往没有不良妊娠史、妊娠 ＜9周的妇女 3315例，根据妊娠特异性的TSH参考值（0.29~5.22mIU/L）进行分层分析，结果显示与 TSH 0.29~2.50 mIU/L组相比，不伴TPOAB 或TGAB 阳性、单纯TSH ＞2.50~5.22 mIU/L 的妊娠妇女，流产发生风险升高 62%（OR 1.62，95%CI 0.96~2.73），如果同时伴甲状腺自身抗体阳性，流产风险进一步增大（ OR 4.96， 95%CI 2.76 ~8.90）。提示，对合并甲状腺自身抗体阳性或既往有流产等不良妊娠史的妊娠早期妇女，如果 TSH ＞2.5mIU/L，考虑L-T4 治疗。根据妊娠特异性 TST 参考值上限诊断的亚临床甲减，L-T治疗剂量的选择、治疗目标和监测频率可以参考指南的推荐。妊娠早期TSH＞2.5 mIU/L 但低于妊娠特异性参考值上限的妇女，如需治疗，L-T4 起始剂量可以选择每天50μg，4 周复查。 根据我们的研究结果，TST 达标率91.6%，而超标率（TSH低于0.1 mIU/L）只有0.7%。
综上所述，TSH＞妊娠特异诊断标准的亚临床甲减，无论抗体是否阳性，考虑L-T4治疗；TSH介于2.5mIU/L 和参考范围上限的妊娠妇女，既往有不良妊娠史或甲状腺自身抗体阳性，考虑L-T4；否则不治疗，但需监测甲状腺功能。
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