妊娠早期流产的药物处理（临床指南）

2014年3月，第143号（代替Practice Bulletin 2005年10月，第67号）

在过去三十年里，药物流产方法在世界各地得到发展，也是目前在美国流产的标准方法。药物流产是使用药物而非外科手术来进行流产的，适用于妊娠早期希望终止妊娠的妇女。虽然药物流产最常用于最多孕63天（从末次月经第一天开始计算）内，但在孕63天后该方法也有效。疾病控制和预防中心估计64%的流产在孕63天前进行。目前药物流产占美国所有流产的16.5%，占孕9周及以前所有流产的25.2%。米非司酮配伍米索前列醇，是美国和西欧最常用的药物流产方案；但是在世界某些地方，仍无法使用米非司酮。本文介绍了妊娠早期药物流产的疗效、获益和风险的证据，并给考虑药物流产的妇女咨询提供了知识框架。

【背景】

目前用于流产的药物

米非司酮

米非司酮为炔诺酮衍生物，其对孕激素受体的亲和力高于孕激素，但无法激活该受体，从而表现为抗孕激素活性。其对孕妇子宫已知的作用包括使蜕膜坏死、宫颈软化、增加子宫收缩和前列腺素敏感性。人体研究表明，米非司酮给药后24-36小时子宫收缩才会增加。此时，子宫肌层对外源性前列腺素刺激作用的敏感性可增高5倍。然而，更多最近的研究表明米非司酮给药后15分钟内给予阴道米索前列醇时，疗效很好。该方案的有效性不能完全归功于米索前列醇的作用，因为单用米索前列醇时疗效比米非司酮要低得多。因此，这些研究表明部分或全部作用的发生时间早于以前的认识，或许米非司酮终止异常妊娠活性的重要或必要效应仍未完全阐明。

作为孕激素受体拮抗剂，米非司酮也有其他一些潜在的医学应用，包括紧急避孕；促宫颈成熟和引产；治疗症状性子宫肌瘤、子宫内膜异位症、库欣综合征、乳腺癌、早期流产和青光眼。

米索前列醇

米索前列醇一种廉价的前列腺素E1类似物片剂，室温下稳定。美国食品和药物管理局（FDA）批准其口服用于预防长期摄入抗炎药物患者发生胃溃疡，在FDA批准的米非司酮说明书中也提到将其用于人工流产。在其他人工流产治疗方案、引产、早期流产治疗、预防和治疗产后出血以及子宫手术如宫腔镜前促宫颈成熟时，也会超说明书使用米索前列醇。已经对多种给药途径下米索前列醇吸收的药代动力学进行了评估。作用持续时间较长的给药途径（即颊含和阴道）相比口服给药，似乎疗效更好。类似的那些吸收迅速和显著的途径（即舌下含服）疗效也更好，但更高的最大浓度会带来更多的不良反应。米索前列醇单药药物流产方案的效果显著低于米非司酮和米索前列醇联合使用。

其他药物

米非司酮出现以前，在美国和加拿大，联合使用甲氨蝶呤与米索前列醇曾是米非司酮替代方案。然而，目前美国已经很少将甲氨蝶呤用于药物流产，因为米非司酮方案更易获得且疗效更佳。甲氨蝶呤可阻断二氢叶酸还原酶，后者参与DNA合成过程中的胸腺嘧啶产生。甲氨蝶呤主要对细胞滋养层而非发育中的胚胎发挥作用，可抑制细胞滋养细胞形成合体滋养细胞。因此，甲氨蝶呤阻断植入过程而非直接减弱植入部位。相比之下，抗孕激素米非司酮对滋养细胞没有直接影响。

在一些早期流产研究中，曾联合使用他莫昔芬与米索前列醇。然而，已有随机试验表明使用他莫昔芬-米索前列醇相比甲氨蝶呤-米索前列醇或米索前列醇单药方案并无获益。

中国的两项小型研究显示，来曲唑每日多次给药后阴道给药米索前列醇800微克，可能是药物流产的另一种有效选择，但仍需对此方案进行更多研究。

米非司酮方案

经美国食品与药品管理局批准的方案

FDA批准的治疗方案，详见米非司酮包装说明书，乃基于法国25年前注册的原方案。该方案包括口服米非司酮600 mg，约48小时后给予前列腺素类似物，通常是口服米索前列醇400 μg。FDA批准的方案除治疗外还包括米非司酮给药后14天左右时的随访访视。如果临床病史表明妇女确认流产，要进行盆腔检查来确认子宫复旧。如果临床病史和体格检查无法确认娩出，则行超声检查。除非仍在妊娠，否则随访评估时没有必要进行吸宫。

在孕龄不超过49天的孕妇中，FDA批准方案的有效性大约为92%。孕龄较早的完全流产率较高；孕龄不超过42天时约为96-98%，孕龄43至49天时约为91-95%，孕龄超过49天时低于85%。在口服米索前列醇给药后3-4小时内若未出现流产，再次给药也不会改善有效性。

循证方案

正在开发其他的“循证”方案以改善药物流产的费用、安全性、速度和不良反应。使用低剂量米非司酮（200 mg）的方案与使用600 mg米非司酮的方案相比，有效性接近但成本更低。根据有效性和不良反应特性，针对药物流产的循证方案优于FDA批准的方案。相比FDA批准的方案，阴道、颊含和舌下途径给药的米索前列醇可提高有效性、降低继续妊娠率，并提高使用的孕龄范围。通过改变米索前列醇的给药途径，可以使米非司酮和米索前列醇的给药间隔得以调整，从而给予妇女更多的灵活性来适应个人情况，例如工作和照顾孩子。使用与米非司酮的同时阴道给米索前列醇方案可终止孕龄高达63天的妊娠。米非司酮给药和阴道米索前列醇给药间6-8小时的间隔与24小时间隔一样有效，但前者不良反应显著较少。颊含和舌下米索前列醇最早可在米非司酮给药后24小时给予。妇女可在家中安全和有效地自我给予米索前列醇来作为药物流产方案的一部分。

建议患者

药物流产相比手术流产

建议时必须首先强调早期妊娠的选择，以确保妇女确定决定要人工流产。如果她不确定，则必须推迟有关流产技术的决定，直至孕妇已经坚决决定，即使这种拖延可能意味着她将无法选择药物流产。

只有当女性已考虑其选择并决定进行人工流产，才有意义讨论人工流产的不同方法。大多数寻求早期人工流产的孕妇都适于接受药物或手术方法。应当在咨询早期阶段解释每种方法的一般优点和缺点（框1）。即便是自认为对哪种方法尚不确定的女性，大多数在咨询过后也会有一些偏好。有些比较人工流产方法偏好的研究包括了自主选择方法的患者和随机选择方法的患者。由于没有包括米非司酮-米索前列醇方案的研究，且在2个研究中，只在全麻下进行了人工流产手术，因此这些研究对于目前美国药物流产实践的适用性仍受到限制。一般来说，妇女对其选择的方法感到满意，但随机时倾向于选择手术流产而非药物流产。

多数妇女选择药物流产是因为希望避免手术、认为药物流产比手术流产更安全和认为药物流产比手术操作更自然且更隐私。与手术流产相比，药物流产完成所需时间更长，需要更多的患者主动参与，且报告出血和痉挛痛率更高。药物流产时，更有可能在家中排出妊娠物，但少数妇女仍然需要手术清宫来完成流产。早期手术流产通常只需要一次就诊，且相比药物流产等待时间更短、对完成流产的疑问更少。此外，接受手术流产的妇女在手术过程中不会看到妊娠物或血块。

不良反应

大多数接受药物流产的妇女会经历出血和痉挛痛，这也是流产发生所必需的。常见与使用米非司酮有关的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕和体温调节方面的影响（表1）。每种不良反应的发生率取决于所采用的治疗方案（尤其是前列腺素类似物）、前列腺素类似物的给药剂量和途径，以及孕龄。相比口服、颊含或舌下含服米索前列醇，阴道给药的米索前列醇较少带来胃肠道不良反应。颊含和舌下给药导致相似的不良反应，舌下含服时寒战发生率更高。

咨询时应强调，可能出现出血而且比月经量更大（且可能伴有严重痉挛痛），最好向患者描述为与自然流产差不多。妇女应该了解怎样的出血就是出血过多了。对患者来说，一个简单的参照物是连续2小时每小时浸透2个大号卫生巾。应建议患者在出现这种程度出血时，联系其医疗服务人员。是否需要急诊处理取决于患者的感觉、基线血红蛋白（Hb）或红细胞压积水平、出血是否正在减缓，以及患者到急诊机构的距离。总体而言，大量研究表明不到1%的妇女会由于出血过多而需要急诊清宫。此外，相比孕龄超过49天接受药物流产的妇女，孕龄不超过49天接受药物流产的妇女发生临床显著出血和输血的风险更低；该风险还取决于所用的治疗方案。

疼痛管理也是很重要的考虑因素。在孕妇回家前应给予其恰当的非处方药镇痛指示，并给予其口服麻醉剂处方以备不时之需。对于接受药物流产的妇女，非甾体类抗炎药如布洛芬不是禁忌，且可作为疼痛管理的一线药物。一项随机试验发现，在减轻药物流产相关疼痛方面，按需服用布洛芬比对乙酰氨基酚更有效。非甾体类抗炎药可抑制新的前列腺素合成，但不会阻断前列腺素受体的作用，也不会抑制药物流产所用前列腺素的作用。在一项非甾体类抗炎药和完全流产的回顾性分析中，416名孕龄不超过56天的妇女接受甲氨蝶呤和米索前列醇以行药物流产，使用布洛芬并没有干扰米索前列醇促使子宫收缩和排出妊娠物的作用。一项随机试验发现相比按需服用布洛芬，在米索前列醇给药时预防性多次服用布洛芬没有减轻药物流产相关疼痛。

需要手术清宫

根据所用的治疗方案、妊娠孕龄以及许多其他因素，药物流产的总体手术清宫率有很大差异。在大多数孕龄不超过63天，使用米非司酮200 mg和米索前列醇的药物流产研究中，不到5%的患者接受了手术清宫。

要确定是否需要手术清宫，主要需要鉴别不全流产和药物流产的正常过程。当在随访时进行超声检查时，唯一的目的就是确认是否存在孕囊。在手术或自然排出后，子宫通常会包含超声波高回声组织，由血液、血块和蜕膜组成。在接受药物流产的妇女中，出现这种现象很少意味着还需要干预。当没有出血过多时，医疗服务人员可以根据症状监测这些患者。

对于超声影像上有持续性孕囊但没有胎心活动或继续发育证据的妇女，干预指南也各有不同。在治疗后1周有持续性孕囊的患者可安全地再次使用米索前列醇或继续期待疗法。研究表明即使在使用米非司酮2周后仍有孕囊存在，也不必要干预，在随后的几个星期内通常会排出妊娠物。不希望等待更长时间的妇女也可以选择在任何时候进行手术清宫。最常见的是，等待延期排出的妇女将不再感觉自己怀孕或有药物引起的症状；患者等待出血或痉挛痛发生，就像期待月经开始一样。医疗服务人员必须鉴别这些妇女和妊娠组织不完全排出且有症状的妇女，这些症状包括长期和不规则出血。

在孕龄不超过63天时开始且接受循证方案药物流产的妇女中，报告了不到1%的妇女继续妊娠。继续妊娠可接受子宫吸引术或再次给予阴道米索前列醇来治疗。在一项对2个随机试验中14个继续妊娠伴胎心活动病例的数据分析中，重复给予阴道800 μg米索前列醇使5个病例（36%）排出妊娠物；在另外4个病例中（29%），在后一次随访时不再有胎心活动。如果在给予第二次米索前列醇后随访时仍有胎心活动，则应当行子宫吸引术。尚未研究重复给予颊含米索前列醇来治疗继续妊娠。

接受药物流产的妇女可能需要获得急诊手术干预，医学上也可以转诊给其他医疗服务人员。然而，州或地方法律可能有额外的要求。在接受米非司酮和阴道米索前列醇治疗的妇女中，治疗最初24小时内需要急诊刮宫的很罕见，大约仅占0.2%。提供药物流产服务的临床医师应当接受手术流产的培训或应当能够转诊给受过手术流产培训的临床医生。

【临床注意事项和建议】

●谁是米非司酮和米索前列醇药物流产的合适人群？

适于米非司酮和米索前列醇药物流产的妇女要求满足方案的孕龄标准，且对药物流产没有禁忌。双胎妊娠的妇女可以接受与单胎妊娠相同的方案治疗。医疗禁忌症并不常见。

大多数研究排除Hb水平低于9.5 g/dL或低于10 g/dL的贫血妇女；因此，在贫血妇女中药物流产的安全性尚不明确。虽然药物流产的输血率低（0.05%），但也超过早期妊娠手术流产的输血率（0.01%）。

其他米非司酮方案流产的医疗禁忌症包括证实或疑似的异位妊娠、宫内节育器（IUD）、目前有长期全身糖皮质激素治疗、慢性肾上腺皮质功能衰竭、已知凝血障碍或抗凝治疗中，以及对米非司酮不耐受或过敏。大多数临床试验也排除了患有严重肝、肾或呼吸系统疾病或未控制的高血压或心血管疾病（心绞痛、瓣膜疾病、心律失常或心力衰竭）的妇女。

对米索前列醇或其他前列腺素过敏或不耐受的妇女不应当使用米索前列醇。哮喘不是禁忌症，因为米索前列醇是一种弱支气管扩张剂。

如果妇女无法或不愿意遵从医疗指示、希望迅速完成流产过程、无法随访访视或评估，或由于语言和理解障碍而无法理解指示，则不适于进行药物流产。

●需要哪些治疗前实验室检查？

无论何种方法，在尝试人工流产前都需要确认妊娠。如果怀孕贫血，需要在术前评估Hb或血细胞比容。在美国Rh检查属于标准处理，必要时应予RhD免疫球蛋白。其他实验室评估不是必需的，但根据地方和国家法规可能会需要。

●使用药物流产的孕龄上限是多少？

药物流产方案的孕龄上限根据药物类型、剂量和给药途径而有所不同。对孕龄较早的妇女而言，所有方案的完全流产率都最高，在孕龄不超过42天的孕妇中在临床上是相似的。在孕龄超过49天时，循证方案优于FDA批准的方案，医疗上优先选择（表2）。在孕龄超过49天时，FDA批准方案的有效性显著下降，继续妊娠的可能性上升。然而，孕龄最高不超过63天的妇女中使用阴道、舌下和颊含米索前列醇的方案的有效性超过FDA批准方案用于孕龄不超过49天妇女使用的有效性的92%。此外，这些米索前列醇替代给药方法的继续妊娠率也较低，在孕龄不超过63天时阴道、颊含和舌下方案都约为1%或更低。相比阴道给药方案，有关舌下方案的已发表数据量相对较少。

已经在妊娠超过9周的妇女中评估了米非司酮-米索前列醇方案在药物流产中的应用，大部分都采用了阴道给药米索前列醇的方案和患者住院的方式。一篇已发表的综述统计了超过1000名主要通过阴道途径给予米索前列醇治疗后住院观察妇女，显示对孕龄达13周的孕妇有效率超过92%（孕9-10周时有效率为97%），对孕12-13周的孕妇有效率稳定下降至92%。孕龄达11周的妇女中继续妊娠率低于1%。在该孕龄范围内，舌下含服米索前列醇的已发表的经验相对较少。

一项最近的美国多中心试验评估了629名孕龄57天至70天的孕妇，她们在门诊接受米非司酮和颊含米索前列醇治疗。孕龄57天至63天孕妇的成功率为94%，孕龄64天至70天的为93%，对两个孕龄组而言可接受度都很高，且接近。然而，两组的继续妊娠率都为3%。