Nat Microbiol：房静远团队揭示他汀类药物为什么能预防结直肠癌？

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授团队在著名期刊《自然·微生物学》（Nature Microbiology，影响因子30.96）在线发表研究，首次指出他汀类药物塑造的肠道微环境，该研究首次指出他汀类药物塑造的肠道微环境是该药预防结直肠癌发生的潜在机制。

结直肠癌是一种由腺瘤-腺癌缓慢进展的恶性肿瘤，这一特性使其成为最值得预防的肿瘤之一，安全有效的预防手段能极大减少结直肠癌带给公共卫生系统的沉重负担。近年来，关于化学预防，即使用合成或天然物质降低结直肠癌发病率的研究逐步增多。流行病学的统计显示，他汀类药物与降低结直肠癌风险有关，了解他汀类药物发挥作用的具体机制，有助于在结直肠癌的一级预防上实现新的突破。

该研究首先通过仁济医院队列展示他汀服用者具有更低的腺瘤复发率，进一步佐证了他汀类药物可以预防结直肠癌的流行病学证据；接着利用模式动物ApcMin小鼠构建肠道自发成瘤模型，发现他汀类药物可以抑制小鼠肠道肿瘤形成。为了探究该预防作用背后的机制，研究人员综合运用临床试验、临床标本、体内外实验、细菌突变体、代谢质谱、转录调控等资源及技术。他们发现，阿托伐他汀可以调节ApcMin小鼠肠道微生物群，改变宿主色氨酸代谢水平，从而导致罗伊氏乳杆菌的生长。此外，在一项志愿者临床试验中发现，在接受他汀类药物治疗后，受试者粪便中的罗伊氏乳杆菌丰度上调。随后，作者指出罗伊氏乳杆菌的保护作用可能是由该菌产生的色氨酸代谢产物吲哚-3-乳酸发挥的，为了进一步证实该结论，作者构建了罗伊氏乳杆菌突变株，该突变株产生吲哚-3-乳酸的能力被大大削弱，罗伊氏乳杆菌突变株抑制ApcMin小鼠肠道肿瘤形成的能力大为减弱。最后，研究发现吲哚-3-乳酸可以与负责 TH17 细胞分化的转录因子RORγt结合，拮抗其转录活性，从而抑制结直肠癌的发生。

该研究首先通过仁济医院队列展示他汀服用者具有更低的腺瘤复发率，进一步佐证了他汀类药物可以预防结直肠癌的流行病学证据；接着利用模式动物ApcMin小鼠构建肠道自发成瘤模型，发现他汀类药物可以抑制小鼠肠道肿瘤形成。

为探究该预防作用背后的机制，研究人员综合运用临床试验、临床标本、体内外实验、细菌突变体、代谢质谱、转录调控等资源及技术。他们发现，阿托伐他汀可以调节ApcMin小鼠肠道微生物群，改变宿主色氨酸代谢水平，从而导致罗伊氏乳杆菌的生长。

此外，在一项志愿者临床试验中发现，在接受他汀类药物治疗后，受试者粪便中的罗伊氏乳杆菌丰度上调。随后，作者指出罗伊氏乳杆菌的保护作用可能是由该菌产生的色氨酸代谢产物吲哚-3-乳酸发挥的。为进一步证实该结论，作者构建了罗伊氏乳杆菌突变株，该突变株产生吲哚-3-乳酸的能力被大大削弱，罗伊氏乳杆菌突变株抑制ApcMin小鼠肠道肿瘤形成的能力大为减弱。最后，研究发现吲哚-3-乳酸可以与负责 TH17 细胞分化的转录因子RORγt结合，拮抗其转录活性，从而抑制结直肠癌的发生。

该研究首次揭示了肠道微生物群是他汀类药物化学预防的基础，证明了罗伊氏乳杆菌-吲哚-3-乳酸- TH17轴在结直肠癌发生过程中的作用，并提出可使用单一共生菌或其代谢产物作为目前结直肠癌预防策略的补充，为结直肠癌的化学预防奠定了新思路。

仁济医院消化科房静远教授、主任医师陈萦晅及副主任医师熊华为该论文共同通讯作者，仁济医院内科基地韩济璇博士、博士研究生陶智杭、消化科主治医师王吉林为该论文共同第一作者。该研究获得多项国自然基金的资助。

原始出处：

Han JX, Tao ZH, Wang JL, Zhang L, Yu CY, Kang ZR, Xie Y, Li J, Lu S, Cui Y, Xu J, Zhao E, Wang M, Chen J, Wang Z, Liu Q, Chen HM, Su W, Zou TH, Zhou CB, Hong J, Chen H, Xiong H, Chen YX, Fang JY. Microbiota-derived tryptophan catabolites mediate the chemopreventive effects of statins on colorectal cancer.Nat Microbiol . 2023 Apr 17. doi: 10.1038/s41564-023-01363-5